化药药物评价>>化药质量控制
从中国药典2005年版的变更谈化学药品注册标准的规范书写-20070717
郑国钢
审评四部郑国钢
药品质量标准是否科学、合理、可行，直接关系到药品质量的可控性、安全性和有效性。
规范地书写质量标准对保障药品安全有效，提高技术审评的质量和效率更有非常现实的意义。
下面谈谈中国药典2005年版与旧版药典比较某些名词和检验过程描述的变更，希望引起注册申请人的注意。
1、附录更名：①制剂通则中IF软膏剂、IS洗剂、IT搽剂更名为IF软膏剂/乳膏剂/糊剂、IS 洗剂/冲洗剂/灌肠剂、IT搽剂/涂剂/涂膜剂，据此部分制剂需按新制剂通则命名，如丁酸氢化可的松软膏需更名为丁酸氢化可的松乳膏。
②IXC 注射液中不溶性微粒检查法更名为IXC 不溶性微粒检查法，其中微粒检查用净化水改为微粒检查用水；③IXE 粒度测定法更名为IXE 粒度和粒度分布测定法；④VH 多糖的分子量与分子量分布测定法更名为VH 分子排阻色谱法；⑤IVA 紫外分光光度法更名为IVA 紫外-可见分光光度法，并将比色法并入，将测定结果“吸收度”规范为“吸光度”。
2、性状：①着色片不再描述具体颜色, 薄膜衣片删去颜色的描述。
如复方甲苯咪唑片现描述为着色片（原为粉红色片），但对某些不同着色可能干扰含量测定（如影响滴定中指示剂颜色变色观察）的片剂，则必须明确颜色；②过度色包含在颜色的描述中，避免用“或”引起过渡颜色缺失而导致结果误判。
如硫酸锌颗粒现规范为白色、类白色至略带微黄色的颗粒（原为白色、类白色或略带微黄色的颗粒）；③胶囊剂性状统一仅描述内容物，如盐酸乙胺丁醇胶囊性状原为“胶囊剂，内容物为…”，现描述为“内容物为…”。
软胶囊不再称为胶丸，如2005年版新增软胶囊（十一酸睾酮软胶囊、辅酶Q10软胶囊）均不再称为胶丸；④栓剂不描述形状；⑤颗粒剂在性状中增加可溶与混悬型等描述, 以此判断是否需进行溶化性检查。
头孢拉定颗粒原为“加矫味剂的颗粒；气芳香，味甜”，现描述为“混悬颗粒；气芳香，味甜”。
⑥起草注册标准时，原料药性状中注意区分“结晶性粉末”和“粉末”之间的区别；胶囊中内容描述注意区分“颗粒或粉末”
与“颗粒和粉末”之间的差别，如药典中尼莫地平胶囊、醋氨己酸锌胶囊和诺氟沙星胶囊的性状均规定为“内容物为…颗粒和粉末” 。
3、残留溶剂：附录中ⅧP 有机溶剂残留量检查法更名为ⅧP 残留溶剂测定法。
各论中如只测定一种残留溶剂的，检测项目直接列出溶剂的名称，如“甲苯”；测定两种或以上残留溶剂，检测项目写作“残留溶剂”，不再一一列取出溶剂名称。
若限度参照附录附表中的规定（即ICH限度），一般不在限度中列出具体限度值（如：含二氯甲烷不得过0.06％），仅描述为“应符合规定”。
特别提醒：2000版药典中测定第一法为溶液直接进样法，第二法为顶空进样法，2005版药典中第一法为毛细管柱顶空进样等温法，第二法为毛细管柱顶空进样系统程序升温法，第三法为溶液直接进样。
摘录泛昔洛韦残留溶剂测定供参考：残留溶剂取本品约0.25g[注释：部分省所起草质量标准中不明确取样量，方便实验者根据具体仪器的灵敏度称取“适量”测定]，精密称定，置顶空取样瓶中，精密加水5ml使溶解，作为供试品溶液。
另取二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯适量，精密称定，加水制成适宜浓度的溶液[注释：配制成按样品浓度推算出的不高于限度浓度的对照品溶液，也可在标准中详细列出浓度，如盐酸多柔比星残留溶剂测定]，作为对照品溶液。
照残留溶剂测定法(附录Ⅷ P第一法，毛细管柱顶空进样等温法[注释：建议删除])，用5%苯基甲基硅氧烷毛细管柱，柱温50℃；进样温度200℃，检测温度250℃，氢火焰离子化检测器，依法测定。
按外标法以峰面积计算，含甲醇、乙酸乙酯与二氯甲烷均应符合规定。
4、高效液相色谱法①鉴别：若含量测定采用HPLC法，则可在鉴别项下增订HPLC保留时间鉴别，并可和TLC并列选择TLC或HPLC之一做鉴别。
如十一酸睾酮软胶囊鉴别“以上鉴别试验可选做（1）、（2）或（2）、（3）”。
常规描述如下：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
[注释：供试品和对照品均需强调为“溶液”，原药典中除抗生素等成分比较复杂对照品描述为“对照品主峰”，一般描述为“对照品峰”，现统一为“对照品溶液主峰”]；②色谱条件与系统适用性试验：HPLC法若采用梯度洗脱，流动相的比例变化不再以文字描述而以表格形式列出，如阿莫西林有关物质测定。
HPLC法理论板数规定≥5000者，描述为“理论板数按**峰计算一般不低于**”, 理论板数规定＜5000者，描述为“理论板数按**峰计算不低于**”[注释：描述中均删除“应”]；③有关物质：当总杂质含量限度大于1.0％时，建议制定最大杂质的限度。
杂质定量有杂质对照品法、加响应因子计算的自身对照法和不用响应因子计算自身对照法等，尽量避免使用归一化法。
有关物质一般有下列两个固
定模式书写：
a、色谱条件参照含量测定：取本品，加流动相溶解并制成每1ml中约含[注释：如为制剂需注明主药名称]75μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液[注释：或，精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中含1.5μg 的溶液，作为对照溶液]。
照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测[注释：不要描述为“仪器”]灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密[注释：不要描述为“准确”]量取供试品溶液和对照溶液[注释：一般不描述为“上述两种溶剂”]各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍。
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积[注释：现一般不注释限度]（左炔诺孕酮）。
b、色谱条件单独列出：取本品，用流动相制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
照高效液相色谱法(附录VD)测定[注释：不要描述为“试验”]，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(略)-甲醇(83∶17)为流动相，检测波长为259nm，理论板数按盐酸丙卡特罗峰计算不低于2500，盐酸丙卡特罗峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求[注释：建议删除，附录VD中已有明确规定。
系统适用性试验中要加入分离度要求需明确具体物质，如盐酸二甲双胍有关物质测定中规定“盐酸二甲双胍峰与双氰胺峰的分离度应符合要求”]。
取对照溶液20μl，…（盐酸丙卡特罗）。
[注释：注意色谱条件描述与含量测定的区别]。
5、溶出度：“溶剂”规范为“溶出介质”，取“溶液”规范为“”溶出液，没有标明溶出介质体积的需标明为900ml。
通过修订检测方法使检测灵敏度满足溶出物的检测要求，尽量避免采用2片（粒）加入至同一溶出杯的测定方法。
如新版药典中三唑仑片和溴吡斯的明片均采用1片测定。
对某申报单位注册标准修订如下：取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录X C第三法），以0.01mol/L的盐酸溶液200ml为溶出介质溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经10分钟时，取溶液5ml,用0.45µm微孔滤膜[注释：附录中已明确规定微孔滤膜滤孔应不大于0.8µm，平时实验中普遍使用混合纤维素酯滤膜滤孔为0.8µm（常需预先作漂洗处理，卡套安装）和0.45µm（常为一次性过滤器），故在标准中不再注明]滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105干燥至恒重的**对照品适量，精密称定，用溶出介质加0.01mol/L 的盐酸溶液[注释：如溶出介质为水，一般不用“溶出介质”描述替代水]溶解并定量稀释制成每1ml
中约含0.5μg的溶液,作为对照品溶液[注释：增补；对照品如需要别的溶剂助溶过渡，则需要更详细的描述称样量及稀释步骤，如“取螺内酯对照品约20mg，精密称定，置200ml量瓶中，加乙醇2ml使溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
”]取上述二种溶液。
照含量测定项下的色谱条件试验，准确精密量取上述溶液供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。
限度为标示量的75%，应符合规定。
6、溶剂和滴定液①氯仿和醋酸乙酯规范为三氯甲烷和乙酸乙酯；②碘滴定液（0.1mol/L、0.05mol/L）规范为碘滴定液（0.05mol/L、0.025mol/L）；③溴滴定液（0.1mol/L、0.01mol/L）规范为溴滴定液（0.05mol/L、0.005mol/L）。
7、其他①删除对照品的前处理方法。
如“精密称取经105℃干燥3小时的萘普生钠对照品适量”，改为“精密称取萘普生钠对照品适量”。
②凡是量≥50ml的注射液，按其加入的氯化钠或葡萄糖调节等渗，名称修改为“**氯化钠注射液”或“**葡萄糖注射液”。
如氟康唑氯化钠注射液、氧氟沙星氯化钠注射液。
③氨基酸已在2000版中已删除旋光性的描述，如L－丙氨酸规范为丙氨酸，需引起申报单位注意。
④注册标准一般不成册发行，制剂标准中尽量避免出现“照原料项下试验”的描述出现，并在各附录前添加“中国药典2005年版二部”。
⑤制剂规格在0.1g以下用“mg”为单位。
0.1g或以上用“g”为单位，如同时存在于一个制剂项下，则统一用小规格的单位表示。
以上仅为个人观点，欢迎交流指正。
参考文献：
1、《中国药典》2005年版二部
2、《中国药典》2000年版二部。