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文档之家› 第四章抗体制药 (2)优秀课件
第四章抗体制药 (2)优秀课件
单克隆抗体制备过程 取出脾細胞
+ 癌細胞
细胞融合
单抗
各抗体分开
抗体的应用
疾病的诊断和治疗:
诊断: 检测与某些疾病相关的抗原,辅助临床诊断。
临床治疗: 如针对T淋巴细胞共有的分化抗原CD3的单克隆抗体,对器官
移植排斥反应有显著抑制作用,用作免疫抑制剂。 作为载体制备导向药物(Antibody drug conjugates,ADC)
治疗肿瘤。
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需解决的问题: 鼠源性单克隆抗体的免疫原性(HAMA); 完整的抗体分子分子量过大,难以穿透实
体肿瘤组织,达不到有效的治疗浓度; 延长半衰期。 其他
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基因工程技术为解决问题提供了可能
基本消除了单克隆抗体的鼠 源性(免疫原性),鼠源氨基 酸只占完整抗体分子的 1/80~1/3,只保留同抗原特 异性结合的活性。
9.24 8.678 8.538 7.279 6.957
RA、Crohn’s Non-Hopkin’s
Lymphoma RA、牛皮癣
I/II型糖尿病
结肠癌,NSBiblioteka LC7Herceptin
8
Neulasta
9
Lucentis
10
Epogen
Roche/Genentech
单克隆抗体:针对一个抗原决定簇的抗体,又是 单一的B淋巴细胞克隆产生的、高度特异、均一、 来源稳定、可大量生产的抗体。
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抗原 免疫
传统抗血清
所有抗体混合
31 2 4
多克隆抗体制备过程
BA LB /c
1234
脾脏 淋巴結 B 細胞
31 2 4
1 3
2 4
m m
m m
1 23
4
12 34
Indication
1 Humira (adalimumab) AbbVie & Eisai
12.54
RA
2
Remicade
J&J
3
Rituxan
Biogen-IDEC
4
Enbrel
Amgen
4
Lantus (insulin glargine)
Sanofi
6
Avastin
Roche/Genentech
Ab
生物学功能上的概念
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Ig
化学结构上的概念
4
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免疫球蛋白(抗体)的基本结构
1、重链和轻链
重链可分为α、δ、ε、γ、μ链;轻链可 分为κ、λ型。抗体的类型由重链类型决定, 上述重链分别对应了IgA IgD IgE IgG IgM
2、可变区和恒定区
重链和轻链N端第一个结构域为可变区 (variable region,V区),轻链其余的1个 及重链的3-4个结构域为恒定区;
2011 Benlysta Yervoy Adcetris
2012 Perjeta Eylea
2013 Kadcyla Gazyva
2014 Cyramza Sylvant Entyvio Keytruda
鼠源
嵌合
人源化
人源
ADC
2014年全球生物药品销售额前10名
N O.
Drug
Company
Sale(billion $)
V区存在3个高变区也称互补决定区 (complementarity-determining region, CDR1~3)及4个骨架区(framework region, FR1~4).三个高变区共同组成Ig 的 抗原识别部位,形成与抗原决定基互补的 表位。
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多抗与单抗
多克隆抗体:病原微生物含有多种抗原决定簇的 抗原物质,对其产生的抗体也是多种抗体的混合 物,称为多克隆抗体。
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基因工程
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整体水平抗体生成技术 多克隆抗体(抗血清)
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细胞工程抗体生成技术 单克隆抗体
基因工程抗体生成技术
嵌合抗体、改形抗体
“小型化抗体”(单链抗体) 组合抗体库技术 噬菌体抗体库技术 Ig基因转基因小鼠 15 抗体真核表达技术
商业化的抗体药物
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Zevalin Xolair Avastin Lucentis Soliris
Humira Bexxar Erbitux Vectibix
抗体片段 3个
ADC
3个(1个已撤市)
双特异抗体 2个
Fc融合蛋白 7个
2008 Cimzia
2009 Stelara Sinponi
2010 Actemra Numax
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第一节 概 述
一、基本概念
➢抗体工程制药:利用基因工程、细胞工程和转基因动植 物技术生产抗体药物的过程。
➢抗体(antibody,Ab): 指能与相应抗原特异性结合 的具有免疫功能的球蛋白。
➢免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig):具有抗体活性或
化学结构与抗体相似的球蛋白
单克隆
抗体白,并证明抗体活性主要存在于丙种球蛋白组分。
➢1975年,Köhler and Milstein等首次利用B淋巴细胞杂
交瘤技术制备出 McAb. 在临床上主要用于诊断和治疗。
➢1976年,Susumu Touegava(利根川进)揭示了抗体
多样性的遗传学基础。
➢1984年报道了人—鼠嵌合抗体
第四章抗体制药
学习要求:
掌握:单克隆抗体的制备原理、方法及基本过程;单克隆 抗体药物靶标的选择;基因工程抗体的类型。 熟悉:噬菌体抗体库技术的原理和基本过程;单链抗体、 双特异抗体的制备方法;转基因动物表达抗体的方法。 了解:抗体药物的发展趋势。
内容
第一节 概述 第二节 单克隆抗体及其制备 第三节 基因工程抗体及其制备 第四节 噬菌体抗体库技术 第五节 转基因动物表达抗体 第六节 抗体治疗药物
1986 OKT3
FDA 批准的抗体药物
1994 ReoPro
1997 Rituxan Zenapax
1998 Simulect Synagis Remicade Herceptin Enbrel
2000 Mylotarg 2001 Campath
全抗体 37个(至2014.10月)
2002 2003 2004 2006 2007
制备出改形抗体、单链抗体、 单域抗体、最小识别单位等 很多类型的抗体或抗体单位。
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二、抗体工程发展历程及趋势
➢1890年,Behring和北里柴三郎发现白喉抗多毒克素体隆抗 ➢1937年, Tiselius等人用电泳法将血清蛋白分为白蛋白、
甲种(α)球蛋白、乙种( β )球蛋白、丙种( γ )球蛋