药物作用的分子药理学基础
概念： 激动剂：药物与内源性物质一样，产生相似的生物作用 拮抗剂：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合 而导致该生物作用的抑制
药药物物产生作药用效的的条分件 子药理学基础
► 药物－受体的亲和力（Affinity） ► 药物的内在活性（Intrinsic efficacy)
1. 药物－受体的亲和力（Affinity）
Ctark 和addum 认为药物作用强度与被药物占领
的受体数量成正比，药物-受体的相互作用服从质量
作用定律。
k1
k3
R+ D
[ RD ]
E
k1
k2
K=
k2
k1是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常 数，k3是内在活性常数，K为平衡常数表示药物－
受体的亲和力。
药物－受体的亲和力K
► K是平衡常数，可以把K和自由能联系起来
G = - RTInK
► K>1，ΔG<0，说明药物与受体键合，形成复合物。 ► 药物与受体亲和力K可以用实验方法测定。因此，
可以用药物与受体相互作用的键的类型表示K。
2. 药物的内在活性（Intrinsic efficacy)
k1
k3
键的类型 ΔG/kJ.mol 键的类型 ΔG/kJ.mol
共价键 离子键 偶极键
-(170~420)
氢键
-(21~42)
疏水作用
-(4~29)
范德华力
-(4~29) -4
-(2~4)
药物作用的分子药理学基础
受体学说及药物-受体相互作用的方式与本质
锁-匙概念：药物分子具有一定立体结构，如一把钥匙；而病 原体及宿主细胞具有不同立体结构的侧链，像不同的锁，而 只有当二者立体结构互补，方能产生药效
范德华力作用
► 范德华引力是瞬间作用力，时间大约是10－８秒， 作用力与原子间距离的7次方成反比。
► 在药物和受体相互作用中只有非常接近，而且有众 多原子或基团时，方能出现作用。
► 换句话说，范德华力是非特异性的引力，分子越复 杂，原子或基团间接触点越多，引力总和越大。
药物与受体结合键类型举例
药物－受体相互作用的类型与强度
氢键
► 氢原子和电负性较强的原子(如O或N)成键后，可 与其它具有孤对电子的杂原子(如O或N)形成氢键。
氢键作用
► 蛋白质和核酸结构中含有N－H和O－H键，许多药 物分子中有负电性原子，可以生成氢键。
► 由于氢键的形成有它严格的空间方向的要求，它在 药物与受体相互识别上过程中起特别重要的作用。
疏水键（疏水作用）
2020/4/29
受体和药物的离子基团
► 受体：构成蛋白质和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸 和谷氨酸在形成肽键后仍有游离羧基，在生理pH条 件下部分离解成负离子；碱性氨基酸残基如赖氨酸 或精氨酸的游离氨基质子化成正离子。核酸的磷酸 基具有负电荷。
► 药物：弱酸或弱碱药物在生理pH条件下可以解离成 离子。
R+ D
[ RD ]
E
k2
药物类型
亲和力
复合物
内在活性
激动剂 无活性 拮抗剂 部分激动剂
k1＞k2 k1＜k2 k1＞k2 k1＞k2
+
k3较大
-
－
+
k3 = 0
+
k3较小
二、药物的化学结构问题 ► （一）药效团（Parmacophore）
► （二）立体因素 (Stereochemistry）
（一）药效团（Parmacophore）
药物－受体非极性链的疏水作用
范德华力
► 范德华力是由于分子中原子的振动，两个未成键的原子相互 靠近而引起的极化作用，产生瞬间偶极相互吸引力。
► 极性或非极性分子都有范德华力。 ► 只有原子间距离为4～６Å 时，才出现范德华力，但原子间
距离不能进一步缩短，是由于空间外廓的限制的静电斥力所 决定。 ► 范德华半径与共价键长相比要长得多。
► 药效团指在药物－受体相互作用生成复合物过程中， 能为受体识别并与之结合的药物分子的三维的结构 要素的组合。
药效团的分类
► １．具有相同的药理作用的类似物，它们具有某 种基本结构。
► ２．一组化学结构完全不同的分子，但它们可以 与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药理 作用。
药效团学说
► 受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，而是 与受体相互作用的配体中药效团的理化性质，即配 体分子中药效团的静电、疏水和大小等性质，以及 药效团在三维空间的位置和方向。
2
药物作用的分子药理学基础
药物-受体相互作用力的类型
概念： 受体：靶细胞的膜上或细胞之内存在的，能识别和专一性地结合特 定的生物活性物质（配基） 配基：能与受体产生特异性结合的生物活性分子，一般为小分子化 合物（如体内生物活性物质如激酶，神经递质，细胞因子等及药物， 外源性生物活性物质）
结合特征：可逆性，可饱和性，高亲和性，结合特异性
偶极键
► 由于O、N、S和X原子的电负性和C不同，因而在 元素之间的结合构成极化键，C电子密度降低，有 部分正电荷，杂原子为负电荷，碳杂原子之间形 成偶极距。
► 例如酰胺、酯、酮、醚类均为偶极化合物。
乙酰胆碱和受体 的作用
离子键
► 受体分子可与含有相反电荷的药物分子生成离子－ 离子相互作用
► 离子键相对于其它弱作用力如氢键、疏水键和电荷 转移等作用也是很重要，它可以使药物－受体的结 合比较牢固和持久
► C－H键的极性小，不能形成氢键。 ► 烷烃不溶于水，不能被水溶剂化。因此烷基和水分子接触
时，药物的非极性基团与极性的体液形成界面，受体的非 极性基团也与极性的体液形成界面。体系的能量与界面的 大小成正比，体液包围的界面越大，则能量越高。当两个 基团相互靠拢，将界面的极性液体排开，即发生缔合，此 时界面减少，能量释放，这种缔合作用即为疏水作用。
计算机辅助药物设计
3
药物作用的分子药理学基础
通道性受体（channelFra biblioteklinked receptor)
计算机辅助药物设计
3
药物作用的分子药理学基础
G蛋白偶联受体（G protein coupling receptor)
计算机辅助药物设计
3
药物作用的分子药理学基础
催化性受体
这种受体蛋白既是受体 又是酶，一旦被配体激 活即具有酶活性并将信 号放大，又称催化受体 (catalytic receptor)。这 一类受体转导的信号通 常与细胞的生长、繁殖、 分化、生存有关。酶联 受体也是跨膜蛋白, 细胞 内结构域常常具有某种 酶的活性, 故称为酶联受体