青蒿素体内药物代谢研究进展廖文(成都中医药大学成都611137)摘要：青蒿素是从植物青蒿中提取的一种具有抗疟作用的活性成分。

近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫，包括疟原虫、血吸虫，而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的作用。

本文主要介绍青蒿素抗疟作用的代谢机制，并对青蒿素的其他作用以及发展前景进行简要论述。

关键词：青蒿素；抗疟；代谢；其他作用；前景Artemisinin in vivo drug metabolism researchLIAO Wen(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137) Abstract：Artemisinin is extracted from the plant Artemisia annua with a role of the active ingredient anti-malarial. artemisinin recent study found that not only anti-parasites, including Plasmodium, Schistosoma, and has significant anti-inflammatory, immune regulation and anti-tumor effect, and many other. This paper describes the role of artemisinin-based antimalarial mechanisms of metabolism and the role of artemisinin as well as other future development brief.K ey words：artemisinin; malaria; metabolism; other role; prospects 青蒿素(artemisinin，QHS，结构式见图1)是我国科研工作者于1972年首次从中草药青蒿中分离得到的含过氧桥的新型倍半萜内酯。

青蒿素结构独特、高效低毒，具有清热解毒，抗肿瘤、抗菌、抗疟，增强免疫等药理作用，对脑型疟、恶性疟等有特效，是我国唯一获得国际认可的抗疟新药，已成为世界卫生组织推荐的治疗疟疾的理想药物。

我国青蒿资源十分丰富，目前其主要产业资源也在我国。

（一）青蒿素的抗疟代谢作用青蒿素类抗疟药临床应用以联合用药为主．从青蒿素的药理作用来看，它首先是被用于治疗疟疾，而且效果比以往的药物要好，因此主要用于该疾病的治疗。

青蒿素是一个含有内过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，结构中没有特征的光谱特性．早期研究采用的体内分析方法主要有放射性同位素法(不定位H 标记)、薄层扫描法、比色法、高效液相色谱电化学检测方法等．其灵敏度和选择性不能满足药物代谢动力学深入研究的需要，因此至今对其代谢机制、药代动力学性质、作用靶点的认识尚不完全清晰。

已有的研究表明，青蒿素口服吸收迅速，但是吸收不完全，首过作用较强，生物半衰期为2-3小时，主要代谢部位在肝脏。

关于青蒿素在体内的代谢机制以及它如何产生抗疟作用，现在目前占主流的说法是青蒿素的过氧基被活化产生自由基，自由基与疟蛋白形成共价复合物，使疟蛋白失活而产生抗疟活性。

过氧桥还原分解形成自由基时需要低价过渡态金属离子的存在，目前公认的与自由基产生有关的金属离子是亚铁离子(Fe2+ )，包括亚铁血红素和游离Fe2+。

过氧桥被Fe2+催化断裂后首先产生氧自由基，后经分子重排转化为更具活性的碳自由基，这两种自由基对疟原虫的细胞结构和功能都有破坏作用，但因碳自由基可以直接将许多生物体的大分子烷基化，故现认为青蒿素更有可能通过碳自由基起活性作用。

青蒿素转化为自由基后，在烷化底物存在时以共价键的方式与疟原虫蛋白质结合，使疟蛋白烷基化。

当用10-[3H]双氢青蒿素和被感染的红细胞作用时，一些特别的疟蛋白被识别，其中一种是翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)的类似物。

体外实验已证明，有血红素存在时，TCTP可与双氢青蒿素发生共价结合。

进一步研究发现，TCTP上有间距约l8um的两个血红素结合位点，它与血红素的亲和力与人的血清清蛋白类似。

TCTP上单个半胱氨酸部分被阻断时，其与血红素的连接不受影响，与药物的结合却减少了1／3。

因此，半胱氨酸很可能是双氢青蒿素和TCTP 反应的桥梁，而TCTP很可能就是青蒿素类药物的作用靶点。

也有学者在体外实验中发现，无Fe存在时，青蒿素类药物同样具有选择性的高效抗疟作用。

有人在40％一50％的羧基血红蛋白及2％的CO(抑制Fe2+的活性)条件下对青蒿素类药物的抗疟活性进行了测定，发现无Fe2+时青蒿素类药物的抗疟作用没有发生明显改变，故认为青蒿素类药物发挥抗疟作用可能并不需要Fe2+，其抗疟作用的产生也并非自由基参与的结果。

近来，又有很多学者在基因水平上进行研究，认为青蒿素可能通过作用于疟原虫的PfATP6酶而发挥抗疟作用。

PfATP6酶是疟原虫体内的一种6型ATP酶——Plasmodium falciparum Ca2+-ATPase,其表达产物是一种膜转运蛋白，是恶性疟原虫基因组中唯一属于肌浆．内质网膜钙离子ATP酶(SERCA)型钙-三磷酸腺苷酶序列(SERCA-type Ca2+-ATPase sequence)的转运蛋白。

人体内的SERCA将ca2+排出细胞从而调节人体的Ca2+水平，当它停止工作时，会导致细胞内ca2+水平升高，细胞也随之凋亡。

由于SERCA的基因与PfATP6酶的基因具有40％左右的同源性，因此有学者参考SERCA的空间结构利用计算机模拟出PfATP6酶的空间结构，并进一步证明青蒿素在空间结构上与PfATP酶结合的可能性。

也有人通过荧光实验证明，青蒿素在不影响其他正常细胞Ca 排出的情况下，通过阻断疟原虫所在细胞PfATP6酶的活动，引起细胞死亡，从而达到治疗疟疾的作用。

（二）青蒿素的其他代谢作用青蒿素除了有抗疟疾作用外，还用其他许多药理作用。

已经发现的药理作用有抗肿瘤，抗炎作用以及治疗寄生虫病、免疫等作用。

对于这些药理作用的作用机制，国内外很多科研工作者做了大量实验，对其进行了深入的研究，得出了许多珍贵的结论。

如青蒿素的抗肿瘤作用，有学者将其作用机制进行了总结们认为主要与五中作用有关:诱导肿瘤细胞凋亡，二价铁离子介导的细胞毒作用，氧自由基介导的细胞毒作用，抑制血管生成和增加放化疗敏感性。

但是到底哪一个作用占主导作用，还没有明确的结果。

至于抗炎作用，有中国研究者通过小鼠实验得出，青蒿素可抑制多种致炎因子包括刺激性的CpG寡核苷酸或热灭活的大肠杆菌诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子。

青蒿素抑制CpG ODN诱导的促炎因子释放的确切机制并不清楚，推测可能与青蒿素抑制CpG ODN的内化有关，因为CpG ODN必须先进人细胞才能与受体TLR9结合启动炎症反应通路，此过程中一种笼合蛋白和细胞上的某种受体可能参与了细胞对CpG ODN的内吞过程；也可能与青蒿素影响TLR9mRNA和蛋白的表达有关或影响受体与配体间的相互作用，或直接抑制转录因子。

还有抗寄生虫作用，青蒿素及其多种衍生物均有抗血吸虫的作用，在整个服药阶段对幼虫期的血吸虫都有杀灭作用，因此具有良好的杀灭效果。

青蒿素还能杀灭进入宿主体内的幼虫；对疫水接触者具有保护作用；用于感染日本血吸虫尾蚴后的早期治疗，可降低血吸虫感染率和感染程度，并可预防血吸虫病的发生。

蒿甲醚和青蒿琥酯也具有抗血吸虫特性，而且蒿甲醚和蒿乙醚活性更高。

其抗血吸虫作用的活性基团是过氧桥，其作用机制是影响糖的代谢。

最近在青蒿素类衍生物的免疫抑制活性研究中发现，经过结构改造合成的新型青蒿素类衍生物的免疫抑制活性有大幅提高，同时这类青蒿素衍生物保留了在体内低毒的特性，有望发展成为一类新型免疫抑制剂。

但是，人们对于这类衍生物免疫抑制活性具体的生化和分子作用机制尚不十分清楚。

另外，也有人发现青蒿素及其衍生物仍然存在一定的毒理作用，大量长期服用可能导致心肌细胞，肌肉组织等的损伤以及生殖毒性，致突变效应等。

（三）青蒿素的发展前景由于青蒿素的多种治疗作用，现在它已经成为国内外医学界专家学者的研究新方向，受到很多人的重视。

青蒿素类药是我国科学家利用传统中草药自主研制的抗疟特效药。

1995年蒿甲醚率先载入国际药典，这是我国研制的新药首次得到国际认可。

至今已有5个抗疟类药物(青蒿素、蒿甲醚、复方蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素)9种剂型在世界各国销售。

青蒿素类药物价格低廉，有广谱抗癌性，药理作用广，毒副作用少。

其作用机制独特，可以逆转肿瘤细胞的多药耐药，并与长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤等传统抗癌化疗药起到协同、增效的效果。

但是，在国际抗疟药市场上，青蒿素类药物尚占不到1％的份额。

主要原因是青蒿素原料缺乏，目前尚未找到合适的人工合成工艺。

并且，青蒿素在体内半衰期短，因此服用次数多，复发率高(约为1O％)。

青蒿素类药物有广阔的前景，国内外已经掀起了青蒿素及其衍生物的开发与应用的研究热潮。

至于青蒿素的市场前景目前国内存在正反两种不同看法。

反方认为：随着非洲国家(如肯尼亚、乌干达等国)和东南亚地区国家(如自然条件与我国广西相似的越南、泰国等国)青蒿种植面积的迅速扩展。

世界最大的青蒿素制剂生产商一诺华公司将逐渐摆脱对中国产青蒿素原料药的依赖。

改从人力成本更低的非洲国家和东南亚地区(尤其越南，近年来其青蒿种植面积迅速扩大)进口青蒿素。

故我国青蒿素未来几年的出口量和市场将会逐渐萎缩。

而正方则对青蒿素未来市场充满信心。

因为青蒿素现有几只衍生物中只要有一、二只被批准为抗癌新药上市。

将大大促进国产青蒿素产业的发展，并将带动我国西南诸省和中南地区形成新一轮青蒿种植热和提取加工热。

促进当地农民增产增收。

（四）总结从现在国内外对青蒿素的研究来看，虽然已经确定了青蒿素有多种药理作用，可以治疗多种疾病，然而从学者们得出的结论来看，对于青蒿素的作用机制，还没有明确的结论，许多结论都还停留在不确定的阶段，这还有待于研究者们付出更多的精力去研究和开发。

并且就近些年的研究来看，发现青蒿素的药理作用不断增加，说明我们对青蒿素的了解还远远不够，青蒿素的开发前景相当乐观。

在我看来，现在的研究方向应该是青蒿素的作用机制，只有将它在体内的代谢机制搞清楚，了解它在人类体内的代谢情况，才能真正的了解它的药理作用，以及毒理作用，从而带给人类医学更好的发展。

从时间上看，青蒿素在1972年才被提取出来，人们对它的研究也才短短几十年的时间，所以到现在为止还没有真正搞懂青蒿素的作用机制也是可以理解的事，不过，现在的形式已经表明青蒿素的发展前景很好，并且青蒿素是我国开发研究出来的，所以，我们国家有必要抓住这一先机，率先在青蒿素的研究上有所成就，并且将其投入市场，应该会有很大的经济收益。