在进行清洁确认时，就需要对清洁的最差点 进行研究，初步确定最难清洁点。 最差点： •理论上最难清洁位置，如：CIP时的人孔， 搅拌桨的底部；淋洗线路相对最下游的一个 或几个排水口为取样口。 •实际研究中的位置，如：核黄素测试，清洁 确认中，测试的残留最多的位置。
2018/10/9
确认和验证附录对清洁验证的要求

自动清洗


半自动清洗

2018/10/9

参照设备说明书制定详细的规程，规定 每一台设备的清洁程序，以期每个操作 人员都能以可重复的方式对其清洗，并 获得相同的清洁效果。
2018/10/9

清洁规程的要点 1、拆卸方法 2、预洗/检查要求 3、 清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围） 4 、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定 的时间）
2018/10/9
• • 么取样？ 2. 取哪里？
2018/10/9
•
这个阶段，通常也是在中试或者工艺确认 批时进行
2018/10/9
清洁验证的取样方法： •棉签擦拭 •淋洗水
2018/10/9
采用棉签擦拭法是最常用的办法，棉签取样过 程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、 取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品 溶出(萃取)过程的全面考察。使用棉签擦拭法 取样时需要考虑到： •取样棉签对于检验结果的影响，尽量选用专用 棉签 •取样物品表面材质对于检验结果的影响，应考 察不同取样表面 •样品放置时间，对于取样结果的影响，应考虑 holding time测试时，取样回收率的影响
2018/10/9
2018/10/9
对不容易接近或不能日常拆卸的系统可以采 用使用淋洗水的方式来进行取样，使用淋洗 水取样时，需要注意的是，不能用淋洗水的 水质符合标准，而判定清洁验证合格，而应 该用淋洗水中的残留物的含量来判定。 检查婴儿，而不是检测洗澡水。
问题：回收率可以取平均值么？
2018/10/9
2018/10/9

清洁规程的要点 5、装配：按说明书、示意图要求装配 6、干燥：明确方式和参数 7、检查：符合设定标准，包括目检 8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、 规定存放时间。
2018/10/9
清洁验证的分析方法的要求： •清洁验证的分析方法可以检测出主残留物 •清洁验证的分析方法具有专属性
工艺设计阶段
a.确定清洁方法 b.开发清洁验证的分 析方法 c.开发清洁验证的取 样方法
清洁验证实施 实施清洁验证，确 认清洁程序能够满 足要求
持续工艺验证阶段
a.清洁程序的监控和趋势 分析 b.再验证和后续确认
2018/10/9 6
清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。 你不可能通过验证，让一个不合理的程序 合理化，你只可能通过验证，去证明一个 程序是合理的。 清洁验证失败，往往并不是清洁验证执行 的失败，而是来源于清洁程序设计的不合 理，分析方法的错误或者取样方法的错误。

2018/10/9
在清洁验证的设计阶段，需要完成三件工作： 清洁程序的开发 清洁验证分析方法的确认 清洁验证取样方法的确认
2018/10/9

清洁程序的开发，通常也是在研发阶段， 和产品工艺的开发共同完成的，它通常至 少会分为两个阶段：
2018/10/9
第一阶段：实验室开发阶段 在实验室开发阶段，通常是由研发人员，基于 产品的性质，来确定初步的产品清洁方法，基 本原则是 •优先考虑不使用清洁剂进行清洗 •优先考虑使用工艺步骤中的溶剂做为清洁剂 •优先考虑能被后续工艺清除的清洁剂进行清洗 •优先考虑除去方法简单的清洁剂进行清洗
2018/10/9
第二阶段：清洁程序的确定阶段 通常会在研发的中试批或者工艺确认批进行。 清洁确认时可以将设备反复清洁至清洁。
2018/10/9
清洁规程的要求
2018/10/9

手工清洗

由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能 以上两种方式相结合的清洗过程
FDA的清洁工艺验证指南 欧盟的附录15 中国的验证与确认 PDA的清洁验证指南（TR29，TR70） APIC的清洁验证指南（2014）


清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺 验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工 艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶 段。
2018/10/9
2018/10/9
第一阶段：实验室开发阶段 在这个阶段，还需要确认的是清洁对象是什 么？（对于多组分成分的原料药）
2018/10/9
清洁对象的确定原则： •残留的多种化合物，哪种最难去除 •是否有潜在的高污染物（毒性，致敏性等）， 如氰化物 •所选择的残留物是否可以被检测到？
2018/10/9
第二阶段：清洁程序的确定阶段 有时，也称为清洁确认。在该阶段，确认清 洁程序的各个主要参数。例如：清洗时的压 力，使用清洁剂的量，清洁时间等。 如果一个步骤，不能达到清洁效果，可以考 虑多个步骤的组合来达到清洁效果。 问题: 1.人工清洁程序如何开发？开发时需要做哪 些工作？
问题： 1.清洁验证的分析方法需要验证么？ 2.清洁验证的分析方法如果用药典方法，还需 要进行分析方法验证么？
2018/10/9
清洁验证的常用的分析方法 •HPLC •GC •UV •TOC 仅仅是定性检测的方法，已经越来越不被一些检查员所接受。 所以，在开发清洁验证的分析方法时，应尽量选择定量的方法 来判定。 注意法规的变化：目视检查是一个很重要的标准，但通常不能 作为单一可接受标准使用 问题：清洁验证中，选择目测方法进行，目测需要验证么？
第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应 当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、 清洁剂和微生物污染的限度标准。 第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检 查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。 第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行 连续三次。 清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果 需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进 行持续确认。