靶向治疗
耳局部给药的优点 目的性强，药物目的性强，药物-靶定位性好 可避开血可避开血-迷路屏障，直接进入 内耳 内耳淋巴液中药物浓度最高 无全身副作用
内耳局部给药
途径 鼓室内（Intratympanic） 鼓室内（Intratympanic） 耳蜗内 (Intracochlear)
内耳局部给药
相对于药物耳蜗内给药，鼓室给 药并不是最直接的途径，但是如 果药物能够通过圆窗膜渗透则在 理论上提供了一种内耳疾病治疗 的安全而有效的方法
内耳局部给药
被动性方法 生物可降解聚合物--可降解微粒或纳米 颗粒、水凝胶类、带有特殊释药系统 的微焊接装置等 PLGA--聚乳酸聚乙醇酸共聚物 PLGA--聚乳酸聚乙醇酸共聚物 硅氧烷 明胶海绵 藻酸盐聚合物
氨基甙类抗生素 鼓室内给药治疗梅尼埃病
鼓室内给药的方法： 固定剂量（化学切除）--用预定的固 固定剂量（化学切除）--用预定的固 定剂量、时间给药直到计划完成或副 作用出现 滴定（化学改变）-滴定（化学改变）-- 为达到特定目标 点（如眩晕控制或听力损失），将药 物逐步滴入，治疗中重复作听力和前 庭功能检测以指导滴定
可能的新用途
针对毛细胞、支持细胞、听神经元的基 因治疗可能改变细胞表型，进而可能保 存、修复甚至再生毛细胞 各类细胞可被病毒载体选择性转染 病毒载体— 病毒载体—腺（相关）病毒、单疱病毒、 痘苗病毒、慢病毒属及非滤过病毒阳离 子脂质体
可能的新用途
RNA干扰 RNA干扰 p27kip1 、p19inkd 和pRb caspases, p53和c-jun NH2-末端激酶 p53和 NH2随着siRNAs长期表达，RNAi可能成为 随着siRNAs长期表达，RNAi可能成为 保护听力的重要治疗策略
内耳功能检测
外毛细胞功能检测— 外毛细胞功能检测—CM,OAE 听神经纤维团的同步功能检测--CAP 听神经纤维团的同步功能检测--CAP
内耳药代动力学
吸收 细胞外液空间 系统循环— 系统循环—血管纹及血管内液体 外淋巴 内淋巴 耳蜗周围骨内的细胞外液 蜗轴中充满听神经细胞胞体（SGN） 蜗轴中充满听神经细胞胞体（SGN）
内耳局部给药
水凝胶 触发机制—物理的、化学的 纳米颗粒 二氧化硅纳米粒 PLGA纳米粒 PLGA 可替代病毒载体 脂质体
内耳局部给药
主动性方法 圆窗微管技术 银染微芯技术 Alzet 渗透泵 微型注射器 直接进样 注射泵 微渗透泵 人工耳蜗电极整合装置
鼓室内给药
圆窗给药治疗内耳病的理论基础， 是药物能够经圆窗膜渗透进入， 在内耳淋巴液中达到较全身给药 后高得多的浓度
可能的新用途
细胞疗法 BDNF基因转导的成纤维细胞 BDNF基因转导的成纤维细胞 神经干细胞、多能性胚胎干细胞、骨 髓衍生细胞移植 嗅鞘细胞（OECs)内耳植入— 嗅鞘细胞（OECs)内耳植入— 我们的研究
氨基甙类抗生素 鼓室内给药治疗梅尼埃病
1948年,Fowler应用链霉素全身给药治疗 1948年,Fowler应用链霉素全身给药治疗 眩晕 1956年,Schuknect首先介绍鼓室内应用 1956年,Schuknect首先介绍鼓室内应用 链霉素治疗梅尼埃病 Beck等(1978)报道鼓室注入庆大霉素治 Beck等(1978)报道鼓室注入庆大霉素治 疗单侧梅尼埃病
圆窗膜：结构与生理
内层上皮细胞连接松散、基底膜不延续，允 许跨膜物质转运，细胞表面有较长突起，内 含无定型物和胞饮小泡等具有吸收功能的结 构 提示：除释放机械能量和/ 提示：除释放机械能量和/或将声波传导至鼓 阶的功能以外，圆窗膜还可能参与物质的分 泌和外淋巴液的吸收
圆窗膜：结构与生理
圆窗膜为半透膜，能够对杀菌剂、花生四烯 酸代谢产物、局部麻醉剂、毒素、白蛋白等 通透 水、离子、大分子（如毒素）和抗生素等物 质都能跨过圆窗膜，每种物质以不同的径路 跨膜并被不同的因素所影响 渗透是有选择性的，影响因素包括渗透分子 的大小﹑浓度﹑电荷﹑ 的大小﹑浓度﹑电荷﹑圆窗膜的厚度和易化 剂
常见内耳疾病与症状
SSNHL Meniere 病 Tinnitus SNHL AIED Cogan综合征 Cogan综合征 遗传性非综合症性聋
需要耳保护的情形
顺铂化疗 癌症放射治疗 氨基甙类抗生素治疗 噪音性听力损失（NIHL） 噪音性听力损失（NIHL）
治疗现状
现行的给药途径 全身给药 药物药物-靶定位性差 血-迷路屏障的存在，使药物在 内耳中不能达到足够的浓度 为达到好的疗效，需要大剂量给 药，势必造成全身性毒副影响
氨基甙类抗生素 鼓室内给药治疗梅尼埃病
理论基础 庆大霉素含氨基和胍基 均带正电 荷 与带负电荷的前庭毛细胞相吸, 与带负电荷的前庭毛细胞相吸, 与带正电荷的耳蜗毛细胞相斥, 与带正电荷的耳蜗毛细胞相斥, 即 对前庭的亲和力远大于耳蜗, 对前庭的亲和力远大于耳蜗, 故容 易引起前庭器官的损伤而相对保 护耳蜗功能
治疗现状
内耳病治疗方法不当可造成听觉和 平衡生理功能不可逆性损害 内耳在解剖上的特殊性，即内耳结 构微小、精细，不敢轻易扰动而造 成的治疗手段的贫乏，很大程度上 影响了内耳疾病的治疗效果
治疗现状
目前， 目前 ， 佩带助听器或植入人工耳蜗 是治疗许多内耳疾病特别是感音神 经性聋的唯一方法 但相当一部分内耳疾病可通过局部 药物治疗获得较好的效果
氨基甙类抗生素 鼓室内给药治疗梅尼埃病
Ⅰ型前庭毛细胞是庆大霉素的靶 细胞--庆大霉素破坏前庭系统感觉 细胞--庆大霉素破坏前庭系统感觉 细胞, 细胞,减少病理性兴奋向中枢传递 庆大霉素还可破坏前庭暗细胞， 引起暗细胞分泌功能的下降--减少 引起暗细胞分泌功能的下降--减少 内淋巴分泌, 内淋巴分泌, 缓解膜迷路水肿
可能的新用途
亟待解决的问题 建立准确的耳聋疾病动物模型 选择目的基因和适当的载体 外源性基因表达的可控性 载体及外源性基因导入的安全性
可能的新用途
基因治疗的三个主要领域 导入保护插入治疗遗传性耳 聋
可能的新用途
BDNF , GDNF , 或 NT-3 基因转移 NTGDNF基因治疗加慢性电刺激 GDNF基因治疗加慢性电刺激 抗氧化剂基因超表达 发育基因再表达 Atoh1， Atoh1， Hath1 75个基因与耳聋有关 75个基因与耳聋有关 GJB2基因突变-GJB2基因突变-- connexin 26 (cx26)
如果另外一耳以后发展成Meniere病，或 如果另外一耳以后发展成Meniere病，或 者因为其它原因前庭功能下降，那么残 余的前庭功能就非常重要 相对于外科手术，通过重复用药来精细 调节单耳的前庭功能是鼓室内用药独具 的优势
氨基甙类抗生素 鼓室内给药治疗梅尼埃病
庆大霉素用药理念的变化： 化学切除（ 化学切除（chemical ablation）非常成 ablation） 功地控制眩晕但以损失耳蜗功能为其 代价 化学改变（ 化学改变（chemical alternation） ，控 alternation） 制眩晕的效果不如前者但影响听力的 机会较少
耳科新进展
内耳疾病的靶向治疗
黄 孝 文
同济医院耳鼻咽喉头颈外科
应用解剖与生理
中耳内壁 内耳内耳-迷路 骨迷路 膜迷路
应用解剖与生理
内耳 耳蜗--听觉器官 耳蜗--听觉器官 前庭系统— 前庭系统—平衡器官 特点 体积小，轻易不可到达 结构复杂，功能易受淋巴液容量影响 人耳蜗外淋巴量70 人耳蜗外淋巴量70 µL ，其中40 µL在鼓阶 ，其中40 µL在鼓阶 人耳蜗管内淋巴量8 人耳蜗管内淋巴量8 µL
氨基甙类抗生素 鼓室内给药治疗梅尼埃病
Monsell等（1993）报告该疗法眩晕控制 Monsell等（1993）报告该疗法眩晕控制 率为86~ %，听力保存率为55~70% 率为86~ 93 %，听力保存率为55~70% Longe（1989）报道该疗法治疗的92 Longe（1989）报道该疗法治疗的92例 92例 病人，90%的病人眩晕控制，而24%的 病人，90%的病人眩晕控制，而24%的 病人有听力下降
氨基甙类抗生素 鼓室内给药治疗梅尼埃病
目的: 目的:
减少眩晕发作或减轻眩晕发作的严重程度
前庭神经切断术去除梅尼埃病患者波动性
的前庭传入冲动，从而抑制眩晕的复发，但 术后可继发急性或慢性平衡失调
庆大霉素鼓室内给药可选择性地减少眩晕
的发作而不更多地影响前庭功能的静态成分
氨基甙类抗生素 鼓室内给药治疗梅尼埃病
内耳局部给药的应用
顺铂耳毒性 抗氧化剂与铂粘合剂 甲硫氨酸 硫脲 硫醇 硫代硫酸钠
内耳局部给药的应用
氨基糖甙类抗生素耳毒性 抗氧化剂 类固醇 放射性耳毒性和创伤 类固醇、皮质类固醇
内耳局部给药的应用
突聋（SSNHL） 突聋（SSNHL） 类固醇 地塞米松 甲基强的松 自身免疫性内耳病（AIED） 自身免疫性内耳病（AIED） 甲氨蝶呤 强的松加甲氨蝶呤
鼓室内给药
鼓膜穿刺注入药物，病人采取特殊 头位(仰卧位，头转向对侧耳) 头位(仰卧位，头转向对侧耳)使圆 窗龛浸浴在药液中
较简单，但需医生反复操作，药物注 入后在鼓室内停留时间较短
鼓室内给药
做外耳道鼓膜皮瓣，将微管引入鼓 室，尖端置于圆窗龛内，微管与微 泵相连，可根据需要间断或持续泵 入药物
可根据需要随时加药，医生和病人都 可以控制时间和剂量，但需要全身麻 醉、手术
圆窗膜：结构与生理
圆窗膜是介于中耳和内耳之间的软组织 屏障，位于中耳内侧壁 种间的变异主要在于圆窗膜的厚度，啮 齿动物的最薄，人的最厚。人的圆窗膜 厚度为70µ 厚度为70µ m，不随年龄增长而改变
圆窗膜：结构与生理
三层结构：内、外层分别与内耳、 中耳的黏膜相延续，中层为结缔组 织
外层上皮细胞内含有丰富的线粒体、粗 面内质网和比较发达的高尔基复合体， 上皮表面有微绒毛
内耳药代动力学
屏障机制 血(迷路)耳蜗屏障 迷路) 血管纹 耳蜗它处的血管 血管内皮细胞血管内皮细胞-紧密连接，非渗透性