溶出度分析
石向群
九江学院分析测试中心
溶解与溶出
溶解是指在给定的温度下，一定量的溶质溶解在特定量的溶剂里。
-溶解是一个静态的过程。
溶出是在原料药（固态）在溶剂里溶解的过程。
-溶出是一个动态的过程。
-溶解是溶出的先决条件。
溶出
固态药物的溶出速率是指在单位时间内，标准条件下（液相/固相界面，温度和溶剂组成成分），原料药进入溶液中的量。
溶出度的定义与作用
溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
溶出度检查是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。
它是评价药物制剂质量的一个重要指标，可用于评价和筛选制剂处方与工艺。
溶出度检查方法的历史沿革
1985年，中国药典收载了溶出度试验。
第一法：篮法
第二法：流池法
第三法：浆法
37.8％
62.2％
％
204335总量20431
139
165数量未收载第三法第二法第一法方法溶出度检查方法的历史沿革
2005年版二部溶出度、释放度检查收载情况－－溶出度方法
0.6％
10.4％
25.4％
63.6％
％
23585213数量其他自身对照吸收系数对照品对照对照品溶出度检查方法的历史沿革
2005年版二部溶出度、释放度检查收载情况－－定量方法
0.6％
1.2％1.2％13.4％
83.6％
％
2
44
45280数量滴定
原子吸收
荧光分析法高效液相色谱法紫外－可见分
光光度法
检测方法溶出度检查方法的历史沿革
中国药典2005年版二部溶出度、释放度检查收载情况－－检测方法
1.转篮法
优点
应用广泛
装置简单、成熟
缺点
制剂在篮中的位置对测
定有影响
篮下流体力学死区
逸出气体对测定有影响
粘性物质易堵塞网孔
自动化比较困难
2.桨法
首选方法
适用范围
片剂、胶囊、丸
剂
2.桨法
优点
广泛应用，适用性强
易于自动化
缺点
流体动力学复杂，制剂在
杯中的位置（下沉或漂浮）
影响药物溶出
桨底易形成“锥形堆积”
漂浮制剂不适用
对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高，搅拌轴
方向的微小改变会引起溶出
结果的明显偏离
3.小杯法——缩小版桨法
适用范围
小剂量的片剂、胶囊、丸剂
仅供UV—VIS测定
HPLC测定应采用篮法或桨法
1.第一代：常规溶出度试验仪
2.第二代：自动取样溶出度试验仪
Pharma-Test
ADS-610
Hanson Research
AutoPlus
HPLC -online system 瑞士卡玛
SOTAX AT70 Smart
3.第三代：光纤原位实时在线溶出度试验仪
富科思公司
FODT-601
Hanson Fiber Optic
Dissolution System
Pharma-Test
IDS-1000
In-Situ Dissolution
Test System
溶出度检查制订原则—需制订制剂当药物溶出影响其体内吸收时(如难溶性、多晶型药物)当血药浓度波动易引起临床不良反应(如治疗指数较小或治疗窗较窄的药物)。
盐酸地尔硫卓片和格列奇特片(Ⅱ)
主药剂量较小，药效强。
用于预防和治疗严重疾病。
用于急救的固体制剂、避孕药以及用于重点部位。
用制剂学手段特殊处理（如微粉化、固体分散、CD包合、微囊化、脂质体、促吸收等）
具有特殊释药要求（如速释、迟释、缓控释等）当药物溶出影响其体内吸收时(如难溶性、多晶型药物)
溶出度检查制订原则—易溶药物制剂易溶药物会因制剂的处方和生产工艺不同而导致药物的溶出有很大差异，甚至同一厂家的不同批号的产品之间也存在着这种差异。
药物颗粒大小；
药物的晶型；
赋形剂的成分;
制片的压力大小。
新药（仿制）研究和处方筛选研究阶段，易溶性药物制剂也应进行溶出度的研究和考察。
结合处方，工艺研究，以便改进处方和工艺。
溶出度检查方法的确立溶出度方法的确立几个方面
(1)溶出方法的选择
(2)溶出介质的选择
(3)溶出介质体积的选择
(4)转速的选择
(5)溶出度指标制定
(6)溶出度均匀性试验（批内）
(7)溶出曲线试验（重现性，批间）
(1)方法的选择：
篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法
非崩解型药物（B）
崩解型药物
制剂中含有难以溶解、扩散的成分（P）
主药或辅料为一定胶性物质（P）
悬浮的制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,使用沉降篮)小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏的方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。
(2)溶出介质的选择
水:不提以水为主（pH 值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH依赖释药）
人工胃液（0.01～0.1mol/L盐酸溶液, 必要时可加胃蛋白酶）
人工肠液（必要时可加胰蛋白酶）
其他缓冲液（pH值一般不超过7.6）
三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7.0～9.5，低离子强
度(二氟尼柳胶囊)
其他: 低浓度表面活性剂; 醇溶液（一般＜5％）人体生理pH值在胃内为1～3.5,小肠内约为7,结肠内约为7. 5
(3)介质的体积选择
使药物符合漏槽条件
小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯中来满足测定的灵敏度需要。
常用：
大杯法：500 ～1000ml ，900ml为最普遍
小杯法：100～250ml。
(4)转速的选择
低于20r/min不符合流体力学要求; 高于150r/min产生湍流，且转速过快造成与生物利用度不相关。
常规：转篮100r/min≈桨法50r/min ≈小杯35r/min (一般认为相当于正常胃肠道蠕动状态)。
常规:
☆无特殊要求时，一般为25r/min的整倍数
浆法：50～75r/min;
蓝法：50～100r/min;
小杯法：35～50r/min;
(5)溶出度指标制定
基本原则：
完全释药指标（如普通制剂1-2h内，释药>90%标示量），以防药物残留而降低药效
控制释药指标（如缓控释制剂初始释药、中间释药等），保证释药曲线特性—药效↑,不良反应↓
预防释药指标（如肠溶、结肠释药制剂在胃中的渗漏等），保证释药部位—药效↑,不良反应↓
(5)溶出度指标制定
普通制剂
在选择的方法及溶出介质和预选的转速下测定不同时间的溶出量，建立溶出曲线，从图谱上来确定取样液时间，一般溶出曲线的拐点处后推10-15分钟；
如果时间较长或太短，可适当提高或降低转速后重新测定溶出曲线，制定出合理可行的取样时间和释药量。
☆速释制剂根据制剂设计思想制定合理取样点和释药量。
如分散片可定在15min，>80%。
(6)溶出度均匀性试验（批内）
在确定的条件下测定6片（粒）样品的溶出曲线，6条溶出曲线进行比较，应基本均匀一致。
确定工艺的稳定性。
(7)溶出曲线试验（重现性，批间）。
考察方法设定的取样时间以及限度是否合理。
通过溶出曲线也可以看出药物在何时能达到最大释放，以及是否能达到最大释放。
☆为避免多次取样造成的误差，取样点不宜过多，通常为5～6个点。
小杯法可采用3～4个点。
溶出量测定方法学验证
(1)线性
(2)辅料干扰和溶液稳定性
(3)回收试验
(4)重复性试验
(5)精密度
(1)线性
作用：考察测定溶出液浓度是否符合测定要求。
要求：
如溶出和含量测定同一种方法，可参考含量线性；当两者测定浓度有区别时，增加线性范围。
当两者采用不同的方法时，要求。
溶出度测定以释放量的10%～120%间选取≥5个点即可。
☆可接受标准(常量):R≥0.998(0.990),Y轴截距在100％响应值的2%(25%)以内,响应因子
RSD≤2.0%(10%)。
(2)辅料干扰和溶液稳定性
辅料干扰:
测定干扰2%以下可忽略不计;
2～5%可考虑在限度上适当提高;
超过5%以上测定方法不可取。
溶液稳定性:当和含量的溶剂不同时，须重新考察。
回收率范围规定为限度的±20％
（高、中、低常设为50％、限度浓度、100％）☆可接受标准：98.0～102.0%(80 ～120%
RSD≤2.0%(10%)(n=9)
(4)重复性试验
同含量测定
(5)精密度
同含量测定
2、溶出介质脱气的影响
介质中气体对样品崩解、扩散和溶出产生影响。
(1)改变溶出介质的pH值；
(2)温度改变时小气泡释出，对液体流型产生影响；
(3)溶入的气体有时会明显改变有效成分的性质；
(4)气泡与聚集颗粒结合，使溶剂中颗粒的浓度及颗粒均匀度随意改变；
谢谢！。