医学ppt
22
二、改形抗体
用鼠源性单克隆抗体的互补决定区序 列替换人免疫球蛋白分子中的互补决 定区序列，则可使人的免疫球蛋白分 子具有鼠源性单克隆抗体的抗原结合 特异性。由于抗体分子中鼠源部分只 占很小比例，可基本消除免疫原性。 最大问题是抗体的亲和力下降，甚至 丧失活性。
医学ppt
23
三、小分子抗体
第四章
抗体制药
医学ppt
1
本章主要内容
第一节 概述 第二节 单克隆抗体 第三节 鼠源性单克隆抗体的改造 第四节 基因工程抗体和抗体工程 第五节 抗体诊断药物 第六节 抗体治疗药物
医学ppt
2
第一节 概述
抗体是能与相应抗原特异性结合的具有 免疫功能的球蛋白。
它是机体免疫系统受到抗原物质刺激后 ，B淋巴细胞被活化、增殖和分化为浆细 胞，由浆细胞合成和分泌的球蛋白。
医学ppt
3
血清蛋白分为白蛋白、甲种(α)球蛋白、乙种 (β)球蛋白和丙种(γ)球蛋白
抗体活性存在于丙种球蛋白组分. 将具有抗体活性及化学结构与抗体相似的球
蛋白统称为免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)
Ig结构
医学ppt
4
可变区
恒定区 异种抗原性
Ig结构
医Hale Waihona Puke ppt5由于病原微生物是具有多种抗原决定 簇的抗原物质，因此这些抗体制剂也 是多种抗体的混合物，称为多克隆抗 体，即针对多种抗原决定簇的抗体。 它们在应用过程中经常会出现非特异 性交叉反应。
一段连接肽连接而成的重组蛋白；
4、单域抗体，由重链的或轻链的单个可变 区（ VH或VL ）组成；
5、最小识别单位，由互补决定区构成。
医学ppt
25
医学ppt
26
医学ppt
27
单链抗体的优点
1、分子小，容易渗透到组织中（包括 肿瘤），增加有效药物浓度；
2、单链易于进行分子改造，如与毒素 拼接；
医学ppt
14
存在于红细胞、白细胞和血小板等细 胞和组织中的组胺和5-羟色胺在机体 感染病原体而引起炎症反应时，可使 炎症部位的毛细血管迅速扩张，血流 量增加，毛细血管通透性增强，大量 淋巴细胞从毛细血管穿越进入炎症区。
医学ppt
15
特异性免疫：当机体受到抗原刺激时， 体内的抗原特异性淋巴细胞识别抗原， 然后被活化，发生一系列的增殖和分 化等变化，最终表现出一定的细胞免 疫或体液免疫。
基因工程的小分子抗体仅表达鼠源性单 克隆抗体的可变区，其相对分子量仅为 原抗体的八十分之一到三分之一。
医学ppt
24
正在研制的小分子抗体
1、Fab片段抗体，由完整的轻链L和重链 的可变区加部分恒定区(VH+CH1)；
2、FV抗体，VH和VL组成； 3、单链抗体（SCFV），由 VH和VL 通过
29
双功能抗体的优点
一个臂识别肿瘤细胞表面抗原，包括 肿瘤相关抗原、癌基因产物、特殊的 白细胞分化抗原、病毒蛋白抗原、特 异性受体等，并有效结合；另一个臂 可识别免疫效应细胞及分子,如CD3(T 细胞识别抗原的单位）、毒素、药物等。
医学ppt
30
五、抗体融合蛋白
构建抗体融合蛋白的原则：将第一个蛋 白的终止密码子删除，再接上带有终止 密码子的第二个蛋白基因，即可实现两 个基因的共表达。
各种免疫球蛋白（抗体），然后在体 液中发挥免疫作用的过程。
医学ppt
18
第三节 鼠源性单克隆抗体的改造
最初制备的单克隆抗体都是鼠源性的， 大量应用于人体时可产生人抗鼠抗体， 使其作用和效果都受到严重影响，甚 至有毒副作用。
医学ppt
19
可变区
恒定区 异种抗原性
Ig结构
医学ppt
20
改造目的
改造鼠源性单克隆抗体的目的有两个 ：
特异性免疫又分为体液免疫和细胞免 疫。
医学ppt
16
细胞免疫主要是指机体受到异己物质抗原 的刺激后，一类小淋巴细胞—依赖胸腺的 T细胞发生增生，分化，直接攻击靶细胞 或间接地释放一些淋巴因子从而使机体达 到免疫的过程。
医学ppt
17
体液免疫是当机体受到抗原刺激后， 来源于骨髓的小淋巴细胞—B淋巴细胞 进行增生和分化为浆细胞，进而合成
抗体酶，酶-抗体型融合蛋白，在药物 治疗中有广阔的前景，它可在靶向位置 上将前体药物转化成有效的药物，从而 避免了对正常组织的损害。
3、免疫原性小，体内半衰期短。
缺点：稳定性较低；功能单一；亲和 力低，稳定性差，体内清除过快。
医学ppt
28
四、双功能抗体
就是双特异性单链抗体：将抗A抗原抗 体的轻链可变区(VLA)与抗B抗原抗体 的轻链可变区(VLB) 通过短肽连接构成 的双链抗体。
结合抗原的两个臂具有不同的特异性。
医学ppt
医学ppt
6
第二节 单克隆抗体
单克隆抗体是将抗体产生细胞与具有 无限增殖能力的骨髓瘤细胞相融合， 通过有限稀释法及克隆化使杂交瘤细 胞成为纯一的单克隆细胞系而产生的 。这种抗体是针对一个抗原决定簇的 抗体，又是由单一的B淋巴细胞克隆产 生的，故称为单克隆抗体。
医学ppt
7
单克隆抗体和多克隆抗体
大分子物质由血循环进入脑组织和脑室。 ;
血胎屏障：由介于胎盘和母体血循环之间
的子宫内膜基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层 细胞所组成，可阻挡母体内有害物质进入
胎儿体内 。
医学ppt
11
医学ppt
12
吞噬作用
抗原性物质 包涵体
溶菌酶进入包涵体
抗原被分解
抗原碎片
医学ppt
13
不直接杀死病原体，但能配合免疫细 胞、抗体或其他防御因子使它们发挥 较强的免疫功能，如补体、干扰素。
医学ppt
8
免疫学知识:
人体和动物都有免疫系统，包括特异 性免疫和非特异性免疫。
医学ppt
9
非特异性免疫
宿主的屏障; 吞噬细胞; 正常组织和体液中的抗菌物质; 炎症反应.
医学ppt
10
皮肤;
黏膜;
血脑屏障：由介于血循环与脑实质间的软
脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包于壁外 的胶质膜所组成，能阻挡病原生物和其他
1、一是降低免疫原性； 2、二是降低相对分子量，增加组织穿
透能力。
医学ppt
21
一、人-鼠嵌合抗体
抗体同抗原结合的功能取决于抗体分 子的可变区，同种性免疫原性则决定 于抗体分子的稳定区。
人-鼠嵌合抗体：鼠源性单克隆抗体的 可变区基因和人免疫球蛋白的稳定区 基因连接起来，再共转染骨髓瘤细胞 ，就可表达出完整的人-鼠嵌合抗体。