头孢克肟片年度质量报告回顾周期：2009年11月14日－2010年12月31日产品年度质量报告编码：PZNB2011-002浙江东日药业有限公司二○一一年二月廿五日目录1概述1.1概要 (3)1.2回顾周期 (3)1.3产品描述 (3)1.4生产质量情况 (4)2原辅料/内包材情况回顾 (6)3生产工艺中间控制情况回顾 (7)3.1关键工艺参数控制情况 (7)3.2中间产品控制情况 (7)3.3物料平衡 (9)4成品检验结果回顾 (9)5公共系统回顾5.1工艺用水回顾 (11)5.2环境监测回顾 (11)5.3与药品直接接触的工艺用气体质量回顾 (11)6OOS及OOT调查 (12)7偏差调查 (12)8稳定性考察及不良趋势分析 (12)9变更控制回顾 (14)10验证回顾 (15)11产品退货/召回/投诉/不良反应情况回顾11.1投诉情况回顾 (15)11.2退货/召回情况回顾 (15)11.3药品不良反应监测情况回顾 (16)12相关研究回顾 (16)13上一次年度质量报告跟踪 (16)14结论 (16)1概述1.1概要。
根据台州市食品药品监督管理局文件《关于印发台州市药品生产企业产品年度质量报告撰写指南的通知》（台食药监安注〔2010〕19号）的规定，对我司受浙江华海药业股份有限公司托生产的头孢克肟片进行年度质量回顾，并通过统计和趋势分析，证实工艺的一致性。
由于头孢克肟片为2009年11月开始首次生产，因此将2009年生产的091101、091102、091103和091201等四批产品纳入2010年度产品质量回顾中。
1.2回顾周期：2009年11月14日－2010年12月31日1.3产品描述1.3.1产品名称（通用名、商品名）、规格、有效期、适应症等通用名称：头孢克肟片汉语拼音：Toubaokewo Pian英文名称：Cefixime Tablets商品名称：君特规格：0.2g贮藏：密封，在阴凉处（不超过20℃）保存。
有效期：24个月适应症：本品适用于对头孢克肟敏感的链球菌属（肠球菌除外），肺炎球菌，淋球菌，卡他布兰汉球菌，大肠杆菌，克雷菌属，变性杆菌属，流感杆菌中头孢克肟敏感菌引起的以下感染有效。
1.慢性支气管炎发作，急性支气管炎并发细菌感染，支气管扩张合并感染，肺炎；2.肾盂肾炎，膀胱炎，淋球菌性尿道炎；3.急性胆道系统细菌性感染（胆囊炎，胆管炎）；4.猩红热；5.中耳炎，鼻窦炎。
1.3.2批准注册认证信息取得批件时间：2008年12月12日批件有效期：5年再注册时间：2010年6月17日批准文号:国药准字H20081227执行标准：YBH09192008委托生产批件：浙江省食品药品监督管理局批准，委托加工期限为2009年12月14日～2011年12月13日1.3.3产品处方物料名称数量头孢克肟20kg (按C38H72N2O12计)微晶纤维素 4 kg预胶化淀粉11 kg羟丙纤维素4kg聚维酮K30 0.9 kg欧巴代 1.5㎏药用乙醇17.1㎏硬脂酸镁0.3 kg制成10万片1.3.4产品工艺流程（简单介绍产品生产工艺，生产工艺流程图）工艺流程图（见图一：头孢克肟片工艺流程图）工艺简介：原料头孢克肟和辅料羟丙纤维素、预胶化淀粉、微晶纤维素粉碎过筛混合，加粘合剂聚维酮K30的95%乙醇溶液制粒、干燥后加硬脂酸镁整粒总混，颗粒检测后，压片，用欧巴代水溶液包衣，铝塑内包装，外包装，成品检验入库。
1.4生产质量情况1.4.1关键工艺参数图一：头孢克肟片工艺流程图1.5头孢克肟片2010年度生产质量情况评价：头孢克肟片本回顾期内生产全部11批，均符合产品质量标准要求，无不合格现象。
2原料/内包材质量情况回顾2.1原辅料/内包材供应商情况回顾2.2原辅料/内包材购进质量情况回顾评价：本报告期内生产的各批复方头孢克肟处所用的各批原料、辅料和内包装材料均符合企业内控标准，无不合格现象。
3生产工艺中间控制情况回顾3.1关键工艺参数控制3.1.1列出关键工艺控制项目和控制范围干燥温度：40～45℃颗粒水分：7.0～9.0%颗粒含量：43.5～48.5%片重差异： 4.5%3.1.2关键参数控制结果汇总分析。
各批干燥控制温度均控制为42℃，符合工艺要求。
3.2中间产品控制情况①颗粒水分分析评价：各批中间体产品水分控制在7.0%～9.0%之间，平均为7.78%，很好地符合了工艺控制参数要求。
②颗粒头孢克肟含量分析评价：各批中间产品颗粒含量均在43.5～48.5%之间，其平均值为44.31%，从图中可见，虽各批均在控制范围之内，但基本都靠近下限，现以100501批情中间体含量控制指标应适度下调，避免不必要的OOS调查。
③片重差异分析评价：各批头孢克肟片片重差异均在±5.0%之间，未发现有超出法定标准限值的情况，表明压片设备能够很好地与工艺控制要求相适应。
3.3物料平衡评价：各批总物料平衡值均控制在工艺规程规定的95.0%～103.0%之间，物料平衡平均值为98.61%。
4成品检验结果回顾4.1头孢克肟片法定标准为YBH08282003，企业内控标准按此制定，因本品已载入《中国药典》2010年版，根据国家有关规定，本品法定标准变更为《中国药典》2010年版，企业内控标准随之修订，检验方法也同期按内控标准进行修订。
主要检验指标为性状、鉴别、检查和含量测定，检查项分为水分、溶出度、有关物质、溶剂残留和微生物限度。
水分：≤10.0%；溶出度：≥80%；乙醇：≤0.5%含量测定：92.0%～108.0%4.2本年度内所生产的全部11批头孢克肟片各项检验指标均符合企业内控标准。
以下对成品检测中的水分、溶出度、乙醇和含量测定指标进行控制图分析。
①成品水分测定分析②溶出度③乙醇101103批乙醇残留量为0.5%，达到了内控标准的上限，其具体分析见OOS/OOT调查部分。
评价：2010年度头孢克肟片所生产各批成品均符合企业内控标准要求，主要控制指标变化平稳，但10月1日以后新增的乙醇残留量因统计的批量小，三批产品出现有一批达到了OOS要求，标准提高后，未对新增的此项目进行匹配性研究，按现在工艺参数是否能够有效的保证乙醇残留量符合企业内控标准，尚需对今后生产多批次统计分析，或对其进行相关验证。
5公共系统回顾5.1纯化水回顾与头孢克肟片相关的纯化水使用点共有12个，因《中国药典》2010年版于2010年10月1日生效，公司对纯化水监控规程进行了调整，由原来的每周对全部使用点均进行一次全项目检测改为贮罐、总送水口、总回水口每日进行全项目检测一次，其它各使用点每月轮流检测一次，检测项目为微生物限度。
岗位检测频次为纯化水运行时，每每2小时检查流量、压差、反渗透出水、贮罐总出水口、贮罐总回水口的电导率、pH值、氯化物、氨，并记录。
全年各纯化水使用点，按企业内控标准检测各点结果均符合规定，岗位检测结果也均符合规定。
5.2环境监测回顾空气净化系统本年度内未进行变更，对头孢菌素类固体制剂生产线的洁净室区均进行了尘埃粒子、沉降菌监测，监测方式为静态，监测频次每季度一次。
尘埃粒子和沉降菌监测，2010年度已完成四个季度的全部监测，各洁净室所测的各次结果均符合三十万级要求。
5.3与药品直接接触的工艺用气体质量回顾头孢克肟片生产过程中使用的与产品直接接触的气体是压缩空气，公司压缩空气系统采用无油螺杆式空气压缩机，压缩空气贮罐输出气体经除油、脱水及0.22μm微孔过滤处理后送入各使用点，公司尚未建立有关与药品直接接触的压缩空气监控规程。
评价：公司空调净化系统运行稳定，各洁净室的洁净度符合三十万级的要求，纯化水系统制水点检测各采样点检测指标均符合企业内控标准，但压缩空气未建立监测规程，应尽快建立。
6OOS及OOT调查6.1OOS2010年度所生产的全部11批头孢克肟片中，101103批出现乙醇残留量达到0.5%，并对此进行了OOS调查，相关内容见附件一。
6.2OOT2010年度所生产的全部11批头孢克肟片发生2次OOT，简述如下：1)2010年6月3日，收华海药业邮件反馈，头孢克肟片100501批～100504批，成品水分检测数据与我司检测结果相差甚大，同时认为湿法制料工序物料平衡值偏高，为此进行了相关调查，详见附件二。
2)2010年12月22日，收华海药业邮件反馈，头孢克肟片101102批华海水分测定值为9.6%，接近企业内控标准的10.0%限值，我司测定结果为7.7%，为此进行了OOT调查，详见附件三。
评价：2010年度所生产的全部11批头孢克肟片检验过程中发生一次乙醇残留相关的OOS，由于为10月1日以后新增的项目，生产批次较少，暂不能断定其与生产工艺之间匹配是否合格，将在今后生产中追加统计，确定是否调整生产工艺，表明该产品检验方法设置合理，生产工艺参数的可靠控制可得到预期的目标；2010年度所生产的全部11批头孢克肟片发生的2次OOT调查均是因为双方水分检测数据差异较大，本法为费休法测定，经调查为华海药业的费休氏水分测定仪存在较大的误差，而与生产工艺控制过程无关。
因此工艺中的各参数控制可以得到合适的水分结果。
7偏差调查2010年度未发生与头孢克肟片生产有关的偏差。
评价：2010年度头孢克肟片生产工艺控制良好，表明工艺能够很好地指导产品的生产。
8稳定性考察及不良趋势分析稳定性考察留样批号：091101、091102和091103批，留样包装：市售铝塑包装；留样贮存条件：温度23～27℃，RH50～70%。
稳定性考察检验项目：性状、鉴别、水分、溶出度、有关物质和含量测定；已完成检验时间：0个月、3个月、6个月、9个月和12个月稳定性考察期间各个项目随着时间的变化趋势进行分析性状：头孢克肟片3个批号的稳定性留样均未发生变化；鉴别：头孢克肟片3个批号的稳定性留样均未发生变化；水分：变化趋势图溶出度：变化趋势图有关物质：变化趋势图含量测定：变化趋势图评价：三批头孢克肟片稳定考察结果，水分测试结果波动性较大，可能系测试误差形成，但总体显示水分明显的升高或明显的降低；溶出度在已完成考察的12个月中，测定结果有微小的下降趋势，但仍高出注册标准规定的75%高出许多，基本可预见产品货架寿命周期内，不会出现溶出度异常的情况；有关物质指标出现在，均在三个月或6个月及以后出现有关物质超出法定标准现象，虽然本品长期留样的贮存条件较标准规定的贮存条件相对苛刻，但从另一方面，本品在贮存期内有关物质会有明显升高的现象，应该严格控制出厂前有关物质控制指标，避免出现上市后产品指标下降到不符合标准规定的情况；含量测定在已完成的12个月的考察中，其检测结果显示有一定程度的下降，但总体不明显，除091101批下降较大外，其余两批无明显下降，工艺分析三批产品之间无明显差异，需进一步确认产品留样结果是否有明显下降。