3、肠溶性载体材料 • 纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC • 聚丙烯酸树脂类 （三） 常用的固体分散技术 1.熔融法 载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体 （熔点低的载体） （多个晶核迅速形成） 2.溶剂法（共沉淀法） 载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体 （熔点高的载体） 3.溶剂-熔融法 药物 + 溶剂 溶解+熔融的载体混合骤冷固化 （小剂量液体药物）（少量）
布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲线 1为布洛芬；2为PVP；3为布洛芬-PVP共沉淀物
硝苯地平-PVPK30固体分散体的X-衍射图 a)硝苯地平，b)PVPK30，，c)硝苯地平与PVPK30的物理混 合物，d)硝苯地平固体分散体
（六）、固体分散体的速效与缓释原理 1、速效原理 • 药物的分散状态：(1)分子状态分散 (2)胶体、无定型、微晶 药物溶出速度：分子状态分散>胶体、无定型>微晶 • 载体材料对药物溶出的促进作用 (1) 载体材料提高药物的可润湿性
可溶性载体PVP、PEG (2) 载体材料保证了药物的高度分散性 (3) 载体材料对药物有抑晶性 2、 缓释原理 疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放
二、 包合技术
包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包 合物（inclusion compound)的技术。
包合物
药物制剂新技术与药物递送系统
一、 固体分散技术
概念：一种难溶型药物以分子、胶态、微晶或无定型状态，分散在另一 种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。
固体分散技术已成为提高难溶性药物溶出度、生物利用度以及制备高效 、速效制剂的新技术。联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等市售产品是采用 固体分散体技术制备的。 作用：增加难溶性药物溶出度、提高生物利用度、降低给药剂量； 使用难溶性或肠溶性载体材料，制备具有缓释、控释作用的固体制剂； 通过载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化； 掩盖药物的不良气味和刺激性； 降低药物的毒副作用； 使液体药物固体化 缺点：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化
• 载体材料 1、水溶性载体材料 • 聚乙二醇类 PEG • 聚维酮类 PVP • 表面活性剂类：Poloxamer 188 • 有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸 • 糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇 2、难溶性载体材料 • 纤维素类：乙基纤维素 • 聚丙烯酸树脂类 • 其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等
环糊精（cyclodextrin, CYD）－－α-CYD/β-CYD/γ-CYD
环糊精衍生物：水溶性（羟丙基取代环糊精）；疏水性环糊精 衍生物
2、多分子包合物，构成管状或笼状包合物。形成管状空间的 包合材料有：尿素，硫脲，去氧胆酸，形成笼状的材料有：对 苯二酚，苯酚等；尿素形成的是管状空间，对苯二酚形成的是 笼状包合物。
经口给予吲哚美辛在狗体内测得的药动学参数
参数
吲 哚 美 辛 吲哚美辛-β-CD包合
胶囊
物胶囊
原料药粉 冷冻干燥制备
血药达峰时间(h)
2
1
血药峰浓度(µg/mL)
2.69
2.64
浓度时间曲线下面积 ((h.µg/mL)
相对生物利用度(%)
13.79 100 .0
20.86 151.0
2)提高药物的稳定性。
4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 药物+载体+溶剂溶解喷雾干燥 5.溶剂-冷冻干燥法 药物+载体+溶剂溶解冷冻干燥 6.研磨法 药物 + 载体 研磨 固体分散体 （小剂量药物） （降低药物的粒度，药物与载体氢键结合） （四） 固体分散体的类型 1. 简单低共熔混合物（熔融法易得） 2. 固体溶液（熔融法可得） 3. 共沉淀物（溶剂法易得） （五） 固体分散体的物象鉴定 1.溶解度及溶出速率；2.热分析法；3.X射线衍射法；4.红外光谱法； 5.核磁共振法
主分子host－－包合材料 溶解度、稳定性、生物利用度提高，
客分子guest－－药物 刺激性、毒副作用降低
液体药物粉末化，不良气味被掩盖
释放速率可调节
药物要求：原子数>5；稠环数<5； MW＝100～400；熔点<250C 溶解度<10g/L
包合物分类：按主分子构成－－多分子、单分子、大分子包合物 按几何形状－－管形、笼形、层状包合物
主分子材料形成的空穴具有良好的掩蔽屏障作用。将药物装 入其空穴中，可保护药物不被水解，氧化和光解等，易挥发 的药物包合后减少挥发。如硝基苯金刚烷酸盐在空气中易被 氧化分解，用β-CD包合，被氧化分解的程度只为原药的1/28
3)使液态药物粉末化, 便于加工成其他剂型
将柴胡挥发油进行β-CD包合，包合物溶液和单一柴胡挥发油 水溶液的稳定性比较延长了约82％
4）掩盖不良气味，减轻局部刺激，降低不良反应
大蒜油，臭 、刺激。雷公藤具有显著的抗炎、免疫抑制作用, 临床应用广泛。用-CD 包合后, 降低其毒性, 提高疗效
5）调节释药速度：将樟脑、薄荷脑、桉叶油与-CD 制成包 合物, 倒入沸水中, 挥发性药物可以比较均匀地释放出来
• 包合材料
1.单分子包合物的包合材料有：环糊精，蛋白质，纤维素，石 墨等
H
H
H
H
H OH HO
O H
OH
H
O HO
O H
HO H H
O HHO H
H OH O
β-环糊精中葡萄糖连接方式
3、大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝胶，硅胶 等，是一些 可以形成多孔结构的天然的或合成的大分子物质，所形成的空 穴也可以容纳一定的客分子
HO H
H
O H
H H
6
OH O 4 HO
OH
HO
5
1
H
3 H2 HO O H
OH
HHO OHOH OH HO
H H
H
HO
H
O
H
H HO
H
O OH
H
OH
H
H
O HO
•包合物的特点和应用
1)改变药物的溶解性，调节药物释放速度，提 高药物生物利用度。洋地黄毒甙与β-CD包合 制成的片剂，溶出速率比洋地黄毒甙(未包合) 片大100倍，改善了吸收，提高了生物利用度。 吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，具有 解热，镇痛及消炎作用。但水溶性极低，且 胃肠道反应较大，吲哚美辛经β-CD包合后可 改进溶出度及提高生物利用度。