于ＣＴＬＡ一４的全人源化单克隆抗体，是首个被美国 ＦＤＡ批准的靶向免疫检查点的治疗药物。通过作 用于抗原呈递细胞与Ｔ细胞的活化途径而去除免 疫抑制从而调动特异性抗肿瘤免疫反应，达到增强 免疫反应的目的。Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ已广泛用于治疗晚 期黑色素瘤、肾癌、前列腺癌和肺癌等。前期的Ｉ临床 研究结果表明这种抗体无论是单药还是联合ＩＬ一２， ｇｐｌ００疫苗或化疗均显示安全有效。Ｏ ７Ｄａｙ等［１６］ 关于Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ的Ⅲ期研究包含了Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ 组，Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ＋ｇｐｌ００疫苗组和单纯ｇｐｌ００疫苗 组，入组患者均为反复治疗失败的晚期黑色素瘤患 者，按３：１：１分组，总数达６７６例，最终结果显示３ 组的中位ＯＳ分别为１０．１个月、１０．０个月和６．４个 月，Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ单药组较单纯ｇｐｌ００疫苗组延长了
ｈａｓ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｎｏｔｅｗｏｒｔｈｙ ｂｅｎｅｆｉｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ
ａｎ ｃａｎｃｅｒｓ
ｂｙ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ—ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｓｉｇｎห้องสมุดไป่ตู้ｌｓ ａｎｄ ｅｎａｂｌｉｎｇ
ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］
Ｃａｎｃｅｒ
ｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ ｓｕｃｈ
ａｓ
ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ １
（ＰＤ－１），ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １ ｌｉｇａｎｄ １（ＰＤ－Ｌ一１）ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ ４（ＣＴＬＡ－４）
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｆｕｄａｎ
（１ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｈｕａｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０，Ｃｈｉｎａ；２ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００４０，Ｃｈｉｎａ：３ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
ｏｆ
Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｕｄａｎ
ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｃａｎｃｅｒ；
ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ；
ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
目前，肿瘤免疫治疗被称为肿瘤治疗的第四大 方式，与传统的手术、放疗和化疗等联合使用，成为 临床治疗肿瘤的重要手段，明显提高了恶性肿瘤患 者的生存率。肿瘤免疫治疗从１８９１年纽约的外科 医师Ｗｉｌｌｉａｍ Ｃｏｌｅｙ用链球菌和金黄色葡萄球菌毒 素来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇 过重大挫折［１。２］。直到１９８４年，美国国立癌症研究 院Ｓｔｅｖｅ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ成功地应用淋巴因子激活杀伤
Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ组之间的差异具有统计学意义。同样
Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ和Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ两药联合治疗使患者获 得的缓解率也得到了极大地提高，为５７．６％，单药
万方数据
１１２
复旦学报（医学版）２０１６年１月，４３（１）
Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ为４３．７％，而单药Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ的缓解率 仅为１９％。
３．７个月（Ｐ＝０．０００ ４）。
ＰＤ－１／ＰｎＬｌ单抗比ＣＴＬＡ一４单抗有更强的抗 肿瘤作用，可抑制ＰＤ－１与ＰＤ－Ｌ１和ＰＤ－Ｌ２的结 合，解除Ｔ细胞的免疫抑制状态恢复抗肿瘤免疫应
答［１ ２“卜１８］。Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ是首个被美国ＦＤＡ批
准的靶向ＰＤ－１的单抗，Ｒｉｂａｓ等［１叼在２０１４年
行中［２１‘２３３。
免疫靶向治疗策略 抗ＰＤ－１联合抗ＣＴＬＡ一４ 由于抗ＰＤ－Ｉ单抗
主要在肿瘤微环境中发挥改善效应Ｔ细胞功能，而 抗ＣＴＬＡ一４单抗主要是在外周淋巴结中抑制Ｔ细 胞的活化。抗ＣＴＬＡ一４和抗ＰＤ一１在不同的环节 发挥抗肿瘤的作用，二者合用的效果值得期待。一 项关于晚期黑色素瘤的Ⅲ期随机试验表明，单药 Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ或Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ联合Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ初始的 治疗疗效显著优于单药Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ［２”２６］。该研究 入组了９４５例晚期黑色素瘤患者，随机接受 Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ或两药联合治疗。结果显 示：Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ或两药联合组中位无进 展生存期分别为２．９个月、６．９个月和１１．５个月， 两药联合组与Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ组、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ组与
７３０．３
【文献标识码】Ｂ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—８４６７．２０１６．叭．０２０
Ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｉ。Ｉ
Ｊｉａｎ—ｈｕａｌ～，ＺＨＵ Ｙｉｎ９１～，ＹＡＮＧ Ｊｉｎ９１～，ＱＩＮ Ｌｕｎ—ｘｉｕｌ，２，３Ａ
。。。
熹。三亏Ｕｎ撮ｉｖ‘Ｊ医Ｍ学ｅｄ版Ｓ三２０１６ 肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展
李建华１，２ 朱迎１’２ 杨菁１’２（综述）钦伦秀１’２’３６（审校）
Ｊａｎ．，。。ｃ，，
（１复旦大学附属华山医院普外科上海２０００４０；２复旦大学肿瘤转移研究所上海２０００４０；３复旦大学生物医学研究院上海２０００３２）
联合化疗
疗效预测因子
靶向免疫检测点的抗体，尽管
靶点明确，但基于目前的前期临床结果，即使在研究 越来越多的研究表明，化疗可能通 较为成熟的晚期黑色素瘤和肺癌中，其药物有效率 也参差不齐ｂ”Ｊ。 一般说来，肿瘤抗原的数量和类型与免疫｝ｆｉ，疗 的耐药性相关，高突变负荷的肿瘤通过释放大量的 肿瘤特异性新抗原，使得免疫系统更容易识别，故被 认为对免疫治疗的反应性更好，如晚期黑色素瘤、肺 癌和泌尿系肿瘤等。Ｒｉｚｖｉ等¨¨研究表明，抗ＰＤ一１ 单抗（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）有效的非小细胞肺癌患者基 因突变的比例远远高于无效的患者。Ｉ．ｅ等ｂ纠在结 直肠癌中发现，ＭＭＲ（Ｍｉｓ—Ｍａｔｃｈ Ｒｅｐａｉｒ）缺陷的 患者接受抗ＰＤ一１单抗（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）治疗的有 效率为６２％，而没有ＭＭＲ缺陷的患者有效率为 Ｉ）％．且ＭＭＲ在肿瘤中与ＰＤ Ｉ．１和肿瘤浸润淋巴 细胞的表达呈正相关。 Ｇａｒｏｎ等∞列将４９５例接受抗ＰＤ一１单抗 （Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）的晚期非小细胞肺癌患者分为
细胞（１ｙｍｐｈｏｋｉｎｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ，ＬＡＫ）联合
肿瘤患者，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光口。４］。此 后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不 断涌现，虽然对一些患者有效，但没有被大规模应 用。直到近年，针对免疫检查点的抗体和表达嵌合 抗原受体的自体Ｔ细胞疗法的飞速发展，使得免疫 治疗成为高度关注的新兴热点［５。８］。 靶向免疫检查点的单抗 抗肿瘤免疫反应机制 ２００２年，美国肿瘤学家
ＡＳＣＯ报道了一项有４１１例晚期黑色素瘤患者参加
的Ⅱ期临床研究，这项研究招募了２２１名经 Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ治疗的患者和１９０名未接受 Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ治疗的患者。目前的结果显示：在７２％ 的患者中观察到肿瘤缩小，总体客观缓解率达 ３４％，其中未经Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ治疗患者的客观缓解率 为４０％，用过Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ治疗患者的客观缓解率为 ２８％。 ＭＰＤＬ３２８０Ａ是一种工程化抗ＰＤ－Ｌ１单克隆 抗体，主要阻断ＰＤ－Ｌ１和ＰＤ－Ｉ及Ｂ７．１（ＣＤ８０）结 合，保留了ＰＤ－１／Ｐ口Ｌ２的相互作用，提高了疗效和 安全性［１２．１８］。Ｐｏｗｌｅｓ等［２０１报道了一项关于 ＭＰＤＬ３２８０Ａ的工期临床试验，结果表明 ＭＰＤＬ３２８０Ａ对晚期膀胱癌具有明显的抗肿瘤活 性，起效快。该研究共人组６８例患者，用药前进行 ＰＤ－ＬＩ蛋白检测，有大约３０％的患者确定为ＰＤ－Ｌ１ 阳性，在治疗６周后，４３％的ＰＤ－Ｌ１阳性患者肿瘤 缩小，随访１２周后比例提高到５２％。目前，有关 ＭＰＤＬ３２８０Ａ单药及联合用药的临床试验正在进
１
过降低瘤负荷暴露新抗原，改变肿瘤微环境的免疫 抑制状态，恢复免疫监视并增加对肿瘤的免疫反应， 提高免疫靶向治疗的临床疗效【２“。Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ与 紫杉醇以及铂类联用治疗肺癌的作用成为抗 ＣＴＩ。Ａ一４单抗与化疗药物联用的临床研究的关注重 点。Ｌｙｎｃｈ等乜州报道了一项随机双盲Ⅱ期临床试 验，旨在研究Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ联合ＰＣ方案（紫杉醇＋ 卡铂）治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。该研究共纳 入２０４例初次化疗的晚期非小细胞肺癌患者，按１ ：１：１随机分配至同步诱导组（４次ＰＣ联用ＩＰＩ后 ２次ＰＣ联用安慰剂），序贯治疗组（２次ＰＣ联用安 慰剂后４次ＰＣ联用ＩＰＩ）和对照组（ＰＣ联用安慰 剂），结果显示序贯治疗组、同步诱导组和对照组的 免疫相关的无疾病生存期（ｉｒＰＦＳ）分别为５．７个 月、５．５个月和４．６个月，序贯治疗组较对照组 ｉｒＰＦＳ差异有统计学意义（５．７个月可ｓ．４．６个月，Ｐ ＝０．０５），但序贯治疗组较同步诱导组ｉｒＰＦＳ差异无 统计学意义（５．７个月ＶＳ．５．５个月，Ｐ＝【）．１３）。序 贯治疗组，同步诱导组和对照组中位ＯＳ分别为 １２．２个月、９．７个月和８．３个月：无疾病生存期 （ＰＦＳ）分别为５．１个月、４．１个月和４．２个月。研究 结果提示抗ＣＴＩ，Ａ一４的免疫靶向药Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ联 合ＰＣ方案可提高晚期非小细胞肺癌的标准化疗 疗效。 联合靶向治疗 关于靶向药物与免疫治疗联合
【摘要】靶向免疫检查点的治疗是众多抗肿瘤免疫的有效策略之一，在抗肿瘤免疫治疗中诱发持续的肿瘤缓 解。抗ＣＴＬＡ－４单抗，抗Ｐ肛１单抗以及抗ＰＤ－Ｌ１单抗的安全性及临床疗效研究为肿瘤治疗带来了新突破，针 对免疫检查点的靶向治疗已成为肿瘤治疗的新方向。本文对近年来与肿瘤免疫靶向治疗的研究进展进行综述。
【关键词】肿瘤；免疫检查点；免疫治疗 【中图分类号】Ｒ