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2020年免疫学指标应用研究进展
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免疫学指标应用研究进展【提要】类风湿性关节炎(ＲA)是以关节滑膜炎为特征，以慢性多发性关节炎为主要临床表现的一种自身免疫性疾病。

其新的实验室血清免疫学指标有蛋白类如血清淀粉样蛋白A(SAA)、正五聚蛋白 3(PTX3)、葡萄糖-6 磷酸异构酶(G6PI)、脑信号蛋白 7A(Sema7A)、免疫球蛋白 G4(IgG4)和各种细胞因子类如白细胞介素(IL)-20、IL-21、IL-33、 IL-34、IL-35 等。

这些指标可能与ＲA 的发生发展相关，同时也可为治疗及评估预后提供新思路。

风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，ＲA)为一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为特征的系统性疾病。

ＲA 疾病的活动期一般有血小板、血沉、C-反应蛋白(C-reactiveprotein，CＲP)、补体水平升高，类风湿因子(rheumatoidfactor，ＲF)、抗瓜氨酸化蛋白抗体(anticitrullinatedproteinantibodies，ACPA)及抗核抗体阳性等表现。

最新的 2010 年ＲA 分类标准和评分系统纳入了新的炎症标志物指标，提高了诊断的敏感性，为早期诊断和治疗提供了重要依据［1］。

同时，除了经典的免疫学检查外，随着ＲA 免疫机制研究的深入，有更多的免疫学指标被发现及应用，本文对ＲA 的主要免疫学指标及其新进展进行综述。

1 蛋白类
1．1 血清淀粉样蛋白 A 血清淀粉样蛋白 A(serumamyloidA，SAA)是一种急性时相蛋白，由肝脏产生，主要通过与血浆中的 HDL 结合发挥其生物活性。

既往许多研究表明 SAA 在多种自身免疫性疾病中表达升高，尤其当系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)、关节炎患者和正常人相比时，SSA 在ＲA 患者中表达水平更高，并且与疾病活动度、CＲP、血沉呈正相关［2］。

研究表明，SSA 在ＲA 中的作用机制可能是通过 P38 有丝分裂蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)信号通路来影响B 类Ⅰ型清道夫受体的表达，从而促进血管的生成［3］。

还有研究显示，SAA 比 CＲP 更能反映ＲA 的疾病活动度［4］。

提示 SAA 可能是与ＲA 疾病活动度相关性更高的生物学指标。

1．2 正五聚蛋白 3 正五聚蛋白 3(pentraxin3， PTX3)在 1992 年被发现，它含 381 个氨基酸，属于正五聚蛋白超家庭。

PTX3 为一种急性期反应蛋白，主要由肝细胞以外的多种细胞产生，正常情况下以备用形式储存在中性粒细胞的特殊颗粒中，当出现组织损伤及微生物感染等炎性反应时才释放出来，发挥其组织修复及重构作用［5－6］。

因其与心血管疾病有密切关系而备受关注，但最近研究发现，其在自身免疫性疾病，如ＲA、系统性硬化症、小血管的血管炎等疾病中呈高表达［7］。

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ACPA 及ＲF 阳性的患者关节液中 PTX3 水平明显高于 ACPA 及ＲF 阴性的患者;关节液 PTX3 水平与疾病活动度、局部炎症标记物呈正相关［8］，提示在关节液中 PTX3 的升高与ＲA 疾病发生发展有一定的相关性及特异性。

还有研究表明，SAA 可通过 PTX3 诱导ＲA 患者滑膜的炎症和免疫反应，共同促进疾病的发生发展［9］。

1．3 葡萄糖-6 磷酸异构酶葡萄糖-6 磷酸异构酶(glucose6phosphateisomerase，G6PI)是一种多功能物质，存在于真核生物、细菌和原核生物中，具有多种免疫学活性，其主要生物学功能是对 6磷酸葡萄糖和 6-磷酸果糖之间的转化起催化作用。

2001 年 Schaller 等［10］在其建立的 T 细胞受体转基因小鼠关节炎模型(该模型的关节炎类似于人类的ＲA)中检测到持续产生的 G6PI 抗体。

之后的研究发现，ＲA 组的血清和关节液中 G6PI 的酶活性及水平均高于骨关节炎组及正
常对照组［11］。

在ＲA 活动期患者的血清中抗 G6PI 抗体呈高水平表达且与疼痛和肿胀关节数呈正相关［12］，但抗 G6PI 抗体在ＲA、SLE 和干燥综合征中均可表达，缺乏疾病特异性。

G6PI 通过刺激成纤维细胞样滑膜细胞的增殖、抑制细胞凋亡及增加促炎因子的分泌等途径在ＲA 的发生发展中发挥重要作用［13］。

1．4 脑信号蛋白 7A 脑信号蛋白 7A(semaphorin7A，Sema7A)是一个首先在神经系统中发现的胞外信号分子。

它是脑信号蛋白家族中唯一的糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，同时也可以分泌到细胞外基质中，在多种组织中表达［14］。

以往研究表明，它在免疫系统疾病(如多发性硬化病、接触性超敏反应、实验性自身免疫性脑脊髓炎、韦格纳肉芽肿病和ＲA 等疾病)中有免疫调节作用［15－16］。

最近研究发现，在ＲA 患者血液和关节液中 Sema7A 分子分泌增多，分泌型 Sema7A 增加了辅助性 T 细胞(helperTcell， Th)1/Th17 细胞因子的分泌而且可以上调 T 细胞群中受体的表达，是Ｒ A 一种很好的生物学标记物，同时实验表明抗 Sema7A 抗体减慢了胶原诱导性关节炎(collagen-inducedarthritis，CIA)小鼠模型的疾病进展，提示它在疾病的发病中可能起关键作用，是一个可能的治疗靶点［17］。

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1．5IgG4 根据结构及生物学作用，IgG 可分为 4 个亚型即 IgG1 至 IgG4。

IgG4 亚型的一些生物学作用最近才被发现，且其对免疫系统各种效应细胞感受器的作用不同，目前已备受关注。

研究显示，在ＲA、SLE 等自身免疫性疾病中发现 IgG4 型自身抗体或 IgG4 阳性浆细胞的浸润［18－19］。

目前对 IgG4 的研究主要集中在自身免疫性胰腺炎、泪腺炎、涎腺炎、肾病等疾病，而 IgG4 与ＲA 关系的研究报道较少。

有研究显示，ＲA 患者炎症部位 IgG4 高。