致谢 大学本科的学习生活即将结束。在此，我 要感谢所有曾经教导过我的老师和关心过 我的同学，他们在我成长过程中给予了我 很大的帮助。本文能够顺利完成，要特别 感谢我的导师任崇桂老师，感谢各位系的 老师的关心和帮助。感谢滨州市信达化工 有限公司的领导和同事们对我的帮助。 最后向所有关心和帮助过我的人表示真心 的感谢。
滴加完液溴，温度45℃，析出了较多沉淀
取样液相检测 补加液溴至0.327mol，保温一小时后取样液相检测 补加液溴至0.393mol，保温一小时后取样液相检测
பைடு நூலகம்
2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成 溴的用量对溴化反应的影响
2011年4月1日溴化验证实验液相色谱检测记录 4.7min 36min
1:2.1
实 验 室 中 的 高 压 反 应 釜
1L
最佳的反应压强
反式对氨基环己醇的合成 温度对加氢反应的影响
温度对反应的影响 反应温度/℃ 反应时间/h
粗产品质量/g 顺式产物含量/% 反式产物含量/%
120 40
101 18.5 23.2
140 32
101.1 22.3 32.3
170 14
101.7 28.5 63.6
问题 一溴代物理论上可能有两种形式，要么是邻位的要么是对位的，
但是图上的一溴代物折现没有出现分支，说明一溴代物是唯一的。
一溴代物具体是邻位的还是对位的，仍没有确定。
2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成 溴的用量对溴化反应的影响
实验记录：液溴的量对二溴代物转化程度的影响验证实验
日期
原 料 邻氨基苯甲酸 液溴
邻氨基苯甲酸 溴化实验液相检测记录 2011年3月27日
液相色谱追踪溴代进程
检测时间 溴滴加1/4时， 未见沉淀 色谱信息 色谱 峰 4.2min 8.9min 35.4min 溴滴加1/2时， 已见沉淀 色谱 峰 4.2min 8.9min 含量％ 28.1 57.7 11.9 0.02 23.2
2011年4月1日
18g（0.131mol） 46g(0.288mol)→52.3g(0.327mol)→62.8g(0.393 mol)
甲醇
9:00 9:20 11:40
150+46mL
开始滴加液溴，温度38℃ 现象：析出少量沉淀
一次实验能够获得三个实验数据。
加入邻氨基苯甲酸、甲醇溶清
11:45
13:15 14:20 15:25
O Br Cl NH2 Cl NH2 Br
实施步骤

Br
邻硝基苯甲酸高压加氢变成邻氨基苯甲酸 邻氨基苯甲酸与液溴发生苯环上氨基邻对位的取代反应 氯化亚砜酰化 硼氢化钠还原 论文着重对溴取代反应做了实验
研究，解决了最佳的反应时间及液 溴的最佳使用量如何选择的问题。
2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成 反应时间对溴化反应的影响
液相色谱追踪检测， 有三个主要的峰： 4.2min原料峰， 8.9min一溴代物峰和 35.4min二溴代物峰， 实验中液相色谱追踪 监测的结果如右表所 示。
35.4min
刚加完液溴 色谱 峰 4.2min 8.9min 35.4min
75.5
0.03 19.5 79.9
保温2小时后
色谱 峰
4.2min
分析盐酸氨溴索的结构式，可以将其在N原子处断开，形成两个 中间体：2-氨基-3,5-二溴氯甲苯和反式对氨基环己醇，分别和成 这两个中间体，最后将这两个中间体缩合形成氨溴索，最终浓盐酸 酸化形成盐酸氨溴索。
化工合成中间体工艺涉及的问题 1.经济性原则：原料尽可能的廉价，合成步骤尽可 能的简便，合成用时尽可能的短。 2.安全性原则：用到的溶剂原料等尽可能的低毒， 减少工人受污染的可能。 3.环保性原则：尽可能的减少对环境的污染。 盐酸氨溴索结构式 4.绿色性原则：尽可能的提高原料的利用率。
选题意义
德国人于1984年研究出了盐酸氨溴索这一新型安全高效 的祛痰药，由于其毒副作用小，效果显著，盐酸氨溴索在 临床上得到广泛应用。对该药的合成工艺分析与设计具有 现实的意义。 有机合成涉及到方方面面的问题，比如原料的选取，最佳 反应条件的选择，顺反混合物的分离，合成路线经济性与 可行性的评价，安全防护等等，可以锻炼我们整体把握的 能力。 检测设备的应用可以让我们细致的了解化学反应的进程， 它是化学工作者的眼睛，可以让我们了解烧瓶和反应釜里 到底在进行着什么反应以及反应的程度。学会应用液相色 谱等检测手段并以其检测结果为依据分析处理各种化学反 应问题，对以后的学习研究工作有很大的帮助。
1:2.5 1:3.0
0.13%
0.20% 0.22%
1%
10.7% 56%
化 验 室 的 液 相 色 谱 仪
应用Excel 软件绘制液溴的量与各物质百分含量之间关系的折 线图，如图2-2所示（横坐标中“一”代表反应物与液溴的物 质的量比为1:2.1的点，“二”代表反应物与液溴的物质的量比 为1:2.5的点，“三”代表反应物与液溴的物质的量比为1:3.0的 点）。
现有合成路线分析
LOGO
什么是盐酸氨溴索


概述
盐酸氨溴索分子式C13H18Br2N2O· HCl(化学名：反- 4-[(2氨基-3,5-二溴苯基)-氨基]-环己醇盐酸盐)，它是祛痰药溴己新的 N-去甲基，在氨基环己基对位引入反式羟基的活性代谢物。
盐酸氨溴索结构式
溴己新结构式
药物的合成，尤其是新药的研发过程中，在原有的基础上，通过增加或减少 官能团往往是一种行之有效的手段，处理后得到的新药可能具有更低的毒副作用， 更好的药效或者有了抵制病毒细菌的耐药性。例如青霉素到氨苄。
全文总结
本文对盐酸氨溴索的合成工艺进行了分析与设计： 在中间体2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的制备中应用了液相色 谱追踪监测的手段，结合计算机绘图将化学反应直观的展 现出来，比较成功的确定了合适的反应条件。 在中间体反式对氨基环己醇的制备中借鉴了浙江大学杨健 老师的研究成果；最终的产品经过检测达到98.8%的纯度 ，距离行业规定的99%仍有差距，但就论文的研究目的来 说是可以的。
反式对氨基环己醇的合成 顺反混合的对乙酰氨基环己醇在碱性条 件下水解得到顺反混合的对氨基环己醇。
O H3C NH OH OH H2N
应用席夫碱反应分离出反式对氨基环己醇
O OH H3C CH3 H3C H3C OH N
H2N
OH
H2N
合成盐酸氨溴索
合成盐酸氨溴索 2-氨基-3,5-二溴氯甲苯经过N-双乙酰化后与反式对氨基环己醇缩合，水 解脱乙酰得到盐酸氨溴索。N-双乙酰化最后水解去乙酰，目的是保护氨基。
36 101.2 14.3
7.0
15 101.7 28.5
8.0
14 101.5 28.0
9.0
13 101.3 26.8
反式产物含量 /%
原料残留含量 /% 杂质含量/%
26.4
53.8 5.5
63.6
2.2 5.7
67.3
1.3 3.4
70.5
0.6 2.1
反式对氨基环己醇的合成 压强对加氢反应的影响
总结展望
本文是我在滨州市信达化工有限公司工作学习期间完成的 ，由于时间和水平的限制，该合成工艺的分析与设计仍有 待提高的地方。比如，采用的高压高温加氢反应，对设备 要求较高，导致生产成本的增加，未来的研究方向可以 1.从催化剂着手，降低目前来说较为苛刻的反应条件要求 2.其次，实验中用到的液溴、酰氯等化合物具有刺激性气 味，有一定的毒性，如果真正的投入批量生产难免对工人 的健康造成危害；可以继续寻求更加安全的生产工艺。 3.还有就是应用席夫碱分离反式对氨基环己醇的反应中， 会有相当多的顺式对氨基环己醇被浪费掉了，未来的研究 方向可以是放弃席夫碱的分离方法，讨论如何将顺式的对 氨基环己醇转化为反式对氨基环己醇。 4.对反应机理进行深入的研究。
190 12
101.5 26.8 70.1
原料残留含量/%
杂质含量/%
53.1
5.2
39.8
5.6
2.2
5.7
0.5
2.6
反式对氨基环己醇的合成 温度对加氢反应的影响
反式对氨基环己醇的合成 压强对加氢反应的影响
压强对反应的影响 反应压强/MPa
反应时间/h 粗产品质量/g 顺式产物含量 /%
6.0
反式对氨基环己醇的合成
参考分析浙江大学杨建老师的研究成果
主要内容
对乙酰氨基苯酚催化氢化 温度对氢化反应的影响 压强对氢化反应的影响 席夫碱分离反式对氨基环己醇
反式对氨基环己醇的合成
对乙酰氨基苯酚加氢得到顺反混合的对乙酰氨基环己醇
H2 O H3C NH OH
NH H3C O
OH
高压加氢反应需要 用实验确定的条件 最佳的反应温度
8.9min 35.4min
0.06
0.16 98.3
2-氨基-3,5-二溴氯甲苯的合成 反应时间对溴化反应的影响
应用Excel 软件绘制反应 时间与各物质百分含量之 间的折线图如图所示， （横坐标中“一”代表液 溴滴加了1/4时刻，“二” 代表液溴滴加了1/2时刻， “三”代表液溴刚滴加完 的时刻，“四”代表保温 2小时后的时刻）
Cl Cl Br H3C NH2 Br NH2 Br NH OH Br O O H3C N O O CH3 OH O Br O H3C O O CH3 N O O O O CH3 Br
Br Na H2O Br NH2 OH NH OH
色谱分析报告
实验所得样品中盐酸 氨溴索的含量为98.8% ，医药中间体行业规定 ，人用药类的产品，其 含量必须达到99%以上 才算合格。本次实验中 得到的盐酸氨溴索的样 品距离合格仍有0.2% 的差距。但就本文的工 艺分析设计目的来讲， 已经达到目的。