临床药物代谢动力学和体内过程
主要内容
药物的体内过程 药物代谢动力学参数 临床给药方案的拟定与调整
第一节 药物的体内过程
临床药物代谢动力学
临床药物代谢动力学（Clinical parma-
cokinetics）简称为临床药代动力学或临床 药动学，它是以药动学的基本原理和基本规 律为理论基础，研究药物在人体（主要是患 者）内吸收（absorption, A）、分布（distribution, D）、代谢（metabolism, M）和排 泄（excretion，E）的ADME体内过程动态 变化规律，并运用数字图解或方程计算来表 达其规律。
log C
1000
100
10
1
0.1
t(h)
0 2 4 6 8 10 12
ห้องสมุดไป่ตู้
药动学参数
血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 表观分布容积（Vd）-分布 半衰期（t1/2）-消除 清除率（CL）-消除
➢ 稳态的药动学参数 ➢ 生物利用度：F，Fr
血药浓度-时间曲线下面积（AUC）
C(mg/L) 6 4 2
一级速率过程：简单扩散过程
K为一级速率常数
零级速率过程：主动转运和易化扩散过 程
k0为零级速率常数
一级动力学vs零级动力学
消除规律 t1/2 AUC
药-时曲线 消除速率常数
一级动力学 恒比消除 与剂量无关 与剂量成比例
指数衰减图形 K
零级动力学
恒量消除
与剂量有关
与(剂量)2成比 例
直线衰减图形
二室模型
将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室 （血流量多、血流速度快的 组织器官构成中央室，其余 构成周边室）
机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。
一室模型与二室模型的比较（静 脉注射）
一室模型
二室模型
K
X0
C，V
K代表消除速率常数
中央室 K10
X0
XC，VC
K12
K21
周边室 Xp，Vp
P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用
引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241.
二、药物的吸收
• 药物从给药部位进入血液循环的过程称为 吸收。
• 临床上的给药途径除局部用药外，一般包 括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管 外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直 肠）给药途径。 后者涉及吸收。
肝CYP酶比例
影响药物代谢的因素
• 遗传因素：多态性 • 环境因素 ：酶抑制与诱导 • 食物与营养状态 • 年龄与性别 • 病理因素
药物代谢酶基因多态性
• 异喹胍羟化代谢多态性 • S-美芬妥英羟化代谢多态性 • N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态
性 • 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多
态性 • UGT酶系及其多态性
K0
房室模型(compartment model)
概念：按动力学特点把身体视为若干个 房室（Compartment）。 ①接受药物及消除药物的速率常数相似 的部位可视一个房室； ②与器官、组织的血流量、膜的通透性、 药物与组织的亲和力等相关。
封闭系统与开放系统
一室模型与二室模型的比较
一室模型
• 转运体在药物体内转运过程的作用
吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排； 分布：屏障组织中存在的外排转运体； 代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆
外排药物中的作用； 排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。
药物转运体（举例）
• P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp ）
多药耐药基因1（multidrug resistance 1, MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于 全身组织器官。 P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物 质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的 药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代 谢等过程介导了重要的外排作用 。
药物的体内过程
一、药物的转运机制与转运体
• 被动转运 滤过 简单扩散
• 载体转运 主动转运 易化扩散
一、药物的转运机制与转运体
• 药物转运体（transporter）
摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、 PEPT、CNT、MCT……
外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、 LRP ……
药物转运体
• 药物的代谢又称生物转化或药物转化， 是指药物在体内经酶或其他作用而发生 的化学结构改变。
• 药物代谢的方式主要分为两类： I相代谢反应：氧化、还原、水解 II相代谢反应：结合
药物代谢酶：CYP450酶
• CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧 化酶。
• 因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白， 在还原状态下可与一氧化碳结合在λ= 450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称 为细胞色素P450（简称CYP）。
一室模型与二室模型的比较
一房室模型 （血管外给药）
Ka
K
X0
C，V
Ka代表吸收速率常数
二房室模型 （血管外给药）
Ka 中央室 K10
X0
XC，VC
K12
K21
周边室 Xp，Vp
静注二室一级动力学模型
C(ng/ml)
250
200
150
100 α相
50
β相
0
t(h)
0 2 4 6 8 10 12
C A e t B e t
药物在胃肠道的吸收
胃
小肠 大肠
表面积
小
大
小
吸收 方式
酸性药液体 主要部位 药
被动吸收
被动、主 动吸收、 其他
缓(控)释 剂、栓剂
被动为主 胞饮、吞 饮
影响药物自胃肠道吸收的因素
• 药物方面因素 • 机体方面因素：
胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除（first-pass elimination）
CYP酶的诱导剂与抑制剂
五、药物的排泄
• 药物的排泄是指体内药物或其代谢物排 出体外的过程 。
• 肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆 汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、 肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。
肾排泄
• 肾小球滤过 • 肾小管分泌 • 肾小管重吸收
第二节 药代动力学参数
速率过程与速率常数
其他途径的吸收
• 注射部位的吸收 • 呼吸道的吸收 • 皮肤和黏膜吸收
三、药物的分布
• 药物从血液循环向机体各组织转运的过 程称为分布。
影响药物分布的因素
• 组织血流量 • 药物的组织亲和力 • 血浆蛋白结合 • 体液的pH和药物的理化性质 • 体内屏障
血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障
四、药物的代谢