图3 各药的最大血浓度（O）和MIC范围（I）
4、间断治疗造成的单用药
各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续 时间不同[8]，一线抗结核药的后效应持续时间 见图4。如图5 所示，在停药几天后有些药已无 后效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作 用。此时就造成后效应时间长的药物的单用药。 如反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高， 最后成为优势菌。
不合适治疗的常见原因包括卫生服务提供者、 药物以及病人等三方面。
微生物因素—耐药突变菌存在的特点
1、结核菌复制过程中，发生一定比例的 基因突变而产生耐药突变菌株。
耐药结核菌的存在是一种自然现象， 对各药耐药菌株存在频度不一[3]。（见 表1）
表1 耐药突变菌发生率
药物 RFP INH、SM、EMB 1321、TB1
3、药物浓度不足造成的有效药物单用药
在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能 达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物 成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收 不良，由于各药间的最大血浓度与最低抑菌浓度 （MIC）的差距不同和代谢动力学的差异造成在 服药数小时后联合的数种药中仅1种药能起作用， 该药物就成为单用药[7]。见图3。
发生率 10－8 10－6 10－3
2、抗结核耐药位点在染色体上，不是由质体 携带。对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机 会是两种药单独概率的乘积。
药物 SM/ INH INH/RFP SM/ INH/RFP
发生率 10-12
10-14 10－20
3、对具体病例来说，病灶内菌量越大，则存在 耐药菌的绝对数量也越多。在108菌量的空洞 病灶中，可能存在100个耐INH的突变菌株， 而在102菌量的病灶中，耐INH突变菌株存在 可能是零。
04年，在全球耐药结核病监测项目中，有 5省新病人中MDR-TB高于3%。
武汉市复治病人耐药情况
病人分类 SM
INH
R)
(%)
(%)
(%)
其他复治 38.1
38.1
16.7
14.3
14
(42)
复发(80) 21.3
37.5
21.3
15
22
复治失败 28
36
24
20
武汉市结核病防治所 符志军
概念
单耐药（monoresistance）：是指结核病人感染的结核 杆菌对一种一线抗结核药物耐药。
多耐药（polyresistance）：是指结核病人感染的结核 杆菌的一种以上的一线抗结核药物耐药（不包括同时耐 异烟肼、利福平）。
耐多药（Multidrug resistance）（MDR-TB）：是指结 核病人感染的结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药。
在复治病人中，18.4%的病人至少对一种抗结 核药物耐药，MDR-TB耐药率 7.0%。
美国CDC与WHO合作进行的一项对全球结核病实 验室网络菌株调查发现，2000～2004年17690例菌株 中，20％是MDR-TB，而2％是XDR-TB。
MDR-TB中的XDR-TB比例调查：
美国 (1993～2004年)
20
(25)
初治失败 67.5
75
67.5
25
62
(8)
新病人(2) 0
0
0
0
0
返回(3)
0
33.3
0
0
0
合计(160) 27.3
36.8
20.6
15.3
21
原因
微生物、临床以及规划方面的原因，但其本 质是一种人为造成的结果。
从微生物学的观点看，耐药性是基因突变引 起的药物对突变菌的效力降低。不合适的或缺乏 管理的治疗会使得结核病人体内的耐药突变菌成 为优势菌。
4%
拉脱维亚 ( 2000～2002年) 19%
韩国(2004年)
15%
XDR-TB的出现给耐药结核病的防治进一步增加了难度。
我国疫情
我国第四次全国结核病流行病学调查显 示，耐单药总耐药率27.8%，其中初始耐药率 达18.6%，获得性耐药率46.5%；MDR-TB总 耐药率10.7%，其中新病人中为7.6%,复治病 人中为17.1％。
0
0
0
0
耐药病例的根本原因 —有效药物单独治疗
1、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病 例体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单 一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变 耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例 也就成为对该药的耐药病例。单用INH治疗时 产生耐药曲线[5]见图1，单用SM治疗不同时 间产生的累计耐药率[6]见图2。
图4 接触药物24小时后各药的后效应时间（天）
图5 间断用药造成单用药的示意图
5、顺次选择用药造成的实际上单用药， 使“耐药性扩大”，对治疗失败病例不 是更换方案，而是增加或更换一种药物， 如此反复顺次选择，使病人对更多的药 物产生耐药，包括MDRTB和XDRTB的 发生。
可以看出，无论是不合理用药、间断用 药、药物浓度不足或是治疗方案问题，其 本质均为有效药物单用药。根据目前结核 病耐药性产生的理论，只有单用药才能产 生耐药病例，并通过耐药病例传播耐药结 核菌，使新发病例也有可能成为耐药病例。
4、耐药菌除对该药物有逃避作用外，其淘汰过 程与敏感菌无两样。
5、根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生 率见表2。
应用 耐药菌 药物数 株概率
（r） 102
1
10－6 0.01
2
10－12
0
3
10－18
0
病灶内菌量（n） 104 106 108 1010
16 63 100 100
0
0 0.01 10
图1 单用异烟肼治疗时产生耐药曲线
图2 41例单SM治疗时的耐药率
2、不合理的联合造成实际上的单用药
如 INH、PZA联合，INH是早期杀菌活性最 强的药物，而PZA仅对酸性环境生长抑制菌起 作用，因此在开始治疗早期对快速生长菌来说 相当INH单用药。又如在起始耐INH率高地区， 采用INH、RFP、PZA方案，对耐INH病例的 快速生长菌来说早期杀菌相当于RFP单用药。 因此强化采用四种药物是必要的。
严重耐多药（extensively drug-resistant）(XDR-TB)： 对任何氟喹诺酮类药物耐药、同时对三种最主要二线抗 结核药物注射剂（丁胺卡那霉素、卡那霉素、卷曲霉素） 中的任何一种耐药的MDR-TB。
耐药疫情
WHO/IUATLD第三次耐药监测项目报告显示， 在新病人中，10.2%的病人至少对一种抗结核药 物耐药，MDR-TB耐药率1.1%；