狂犬病疫苗和免疫球蛋白:WHO立场，2018年4月
2018年4月的立场文件取代2010年WHO对于狂犬病疫苗的立场。
它在狂犬病和狂犬病疫苗使用方面展示了新的证据，重点关注方案的可行性、疫苗接种程序的简化、成本效益的提高。
建议涉及两种主要免疫策略，即暴露前预防（PrEP）和暴露后预防（PEP）。
以下内容总结了在2017年10月会议上通过免疫专家战略咨询小组(SAGE)审查批准的最新WHO立场的要点1。
背景
狂犬病是一种由病毒引起的动物源性传染病，据估计，狂犬病每年造成59000人死亡和超过370万伤残调整生命年（DALYs）的损失2。
由于狂犬病会导致急性进行性脑炎，一旦出现临床症状，几乎全部死亡。
狂犬病主要发生在卫生服务水平低下的农村和城市3。
大多数病例发生在非洲和亚洲，约有40%是年龄小于15岁的儿童。
针对犬的大规模疫苗接种行动是狂犬病控制的主要策略，通过阻断犬间狂犬病毒的传播，减少其对人类和其他哺乳动物的传播。
除了极少通过受感染的组织和器官移植而实现的传播，人与人间传播的狂犬病从未得到证实4，5。
狂犬病的诊断主要依赖于临床表现和疑似狂犬病动物或狂犬病毒的暴露史。
根据不同的接种程序，狂犬病疫苗可以通过皮内注射（ID）和肌内注射（IM）两种途径接种。
WHO立场
狂犬疫苗接种：
无论是暴露后预防还是暴露前预防，都可以通过皮内注射或肌肉注射进行疫苗接种。
对于所有年龄组，皮内注射的部位是三角肌区域、大腿前外侧或上肩胛区。
成年人和≥2岁儿童建议的肌肉注射部位是手臂三角肌区域，<2岁儿童建议的肌肉注射部位是大腿前外侧区域。
狂犬病疫苗不应在臀部进行肌肉注射。
皮内注射每剂次的剂量是0.1 mL，肌肉注射每剂次需使用一整瓶的疫苗，无论瓶子大小。
1 http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/259533/1/WER9248.pdf?ua=1
2 Hampson K. et al. Estimating the Global Burden of Endemic Canine Rabies. Trop Dis. 2015; 9 (5):e0003786.
3 Tarantola A. Four Thousand Years of Concepts Relating to Rabies in Animals and Humans, Its Prevention and Its Cure. Trop Med Infect Dis. 2017; 2, 5.
4 Rupprecht CE et al. Current Status and Development of Vaccines and Other Biologics for Human Rabies Prevention. Expert Rev Vaccines. 2016 Jun;15(6):731-49.
5 WHO Expert Consultation on Rabies, third report: WHO Technical Series Report, Geneva 2018 (in press) ISBN 978-92-4-121021-8
图1: WHO建议的人间狂犬病预防的两种免疫策略：暴露后预防（PEP）和暴露前预防（PrEP）暴露后预防（Post-exposure prophylaxis，PEP）
暴露后预防包含以下步骤：
1.暴露后应尽快处理所有咬伤、抓伤、狂犬病病毒暴露的部位；用肥皂或洗涤剂和大
量的清水进行彻底的清洗和冲洗15分钟。
如果有含碘或类似的杀病毒局部制剂，可
将其应用在伤口处。
2.暴露后应立即进行一系列的狂犬病疫苗接种。
3.严重的III类暴露应使用狂犬病免疫球蛋白。
需要缝合的伤口应该松散缝合，并且只
有在狂犬病免疫球蛋白浸润伤口后才能缝合。
WHO建议II级和III级暴露进行暴露后预防（见表1）。
WHO狂犬病暴露分级：
I级：接触或喂食动物，完整的皮肤动物被舔舐（无暴露）;
II级: 裸露的皮肤被轻咬，无出血的轻微划痕或擦伤（暴露）;
III级：单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤，黏膜被污染或因破损皮肤被动物舔舐而接触唾液，与蝙蝠直接接触而暴露（严重暴露）。
皮内注射的暴露后预防可节约成本和剂量，且成本效益高随着就诊患者数量的增加而增加。
如果在完成暴露后预防后的3个月内发生重复暴露，则只需进行伤口治疗，不需要接种疫苗和使用免疫球蛋白。
表1：不同暴露等级的暴露后预防
I级暴露II级暴露III级暴露
所有未免疫的各年龄段个体
清洗暴露的
皮肤表面。
不需要进行暴
露后预防。
伤口清洗和立即接种疫苗：
–在第0，3，7天，两个位点
皮内注射6
或
–在第0，3，7天以及第14-28
天之间任意一天单位点
肌肉注射7
或
–在第0天，两个位点肌肉注
射，在第7，21天单位点肌
肉注射8
不需要使用狂犬病
免疫球蛋白
伤口清洗和立即接种疫苗：
–在第0，3，7天，两个位点
皮内注射7
或
–在第0，3，7天以及第14-
28天之间任意一天单位点
肌肉注射8
或
–在第0天，两个位点肌肉注
射，在第7，21天单位点肌
肉注射9
建议使用狂犬病免疫球蛋白
已免疫的各年龄段个体
清洗暴露的
皮肤表面。
不需要进行暴
露后预防。
伤口清洗和立即接种疫苗:*
–在第0，3天单位点皮内
注射
或
–在第0天4个位点皮内注射
或
–在第0，3天单位点肌肉
注射
不需要使用狂犬病
免疫球蛋白
伤口清洗和立即接种疫苗:*
–在第0，3天单位点皮内
注射
或
–在第0天4个位点皮内注射
或
–在第0，3天单位点肌肉
注射
不需要使用狂犬病免疫球蛋白
* 如果在暴露前3个月以内接受了完整的暴露后预防，不建议立即接种疫苗
如果无法避免，在同一次暴露后预防程序中可以接受狂犬病疫苗产品和/或接种途径的改变，以确保暴露后预防的完成。
如果一剂疫苗因任何原因延迟，应该继续接种疫苗（而不是重新开始）。
应该对有记录的免疫缺陷个体进行个案评估并接受完整的经皮内或肌肉注射的暴露后预防程序，包括狂犬病免疫球蛋白。
6 one-week, 2-site ID regimen / Institut Pasteur du Cambodge (IPC) regimen/2-2-2-0-0; Duration of entire PEP course:
7 days.
7 two week IM PEP regimen/4-dose Essen regimen/1-1-1-1-0; Duration of entire PEP course: between 14 to 28 days.
8 three week IM PEP regimen/Zagreb regimen/2-0-1-0-1; Duration of entire PEP course: 21 days.
狂犬病免疫球蛋白的使用
狂犬病免疫球蛋白可提供被动免疫，只需在暴露后预防开始时注射一次，但不能迟于首剂疫苗接种后的7天。
正确地使用狂犬病免疫球蛋白可在数小时内中和伤口部位的狂犬病病毒。
虽然马源狂犬病免疫球蛋白比人源狂犬病免疫球蛋白便宜，但两者的对狂犬病的预防效果相同。
由于现在的马源免疫球蛋白经过高度纯化，所以在注射之前不需要进行皮试且应该予以摒弃。
为了使公共卫生获益最大化，WHO推荐：
–人源狂犬病免疫球蛋白的最大剂量按20 IU/公斤体重计算，马源狂犬病免疫球蛋白的最大剂量按40 IU/公斤体重计算。
没有最小剂量。
–尽可能地浸润伤口，若计算好剂量的免疫球蛋白有剩余，不需要肌肉注射至伤口远处而是在无菌环境下分装至单独的小注射器里供其他暴露者使用。
如果没有狂犬病免疫球蛋白，迅速且彻底地清洗伤口，同时立即接种首剂狂犬病疫苗并完成全部的接种程序也是可以高效预防狂犬病的。
无论是否有狂犬病免疫球蛋白，都应该进行疫苗接种。
如果只能获得有限的狂犬病免疫球蛋白，那么具备以下任何一种条件的暴露者应优先使用狂犬病免疫球蛋白：1. III级暴露且多处咬伤；2. 伤口深或神经丰富的身体部位被咬伤，如：头部，颈部，手；3. 具有严重免疫缺陷；4. 咬伤动物是狂犬病确认病例或可能病例；5. 被蝙蝠咬伤或抓伤，或者粘膜暴露于蝙蝠。
暴露前预防
暴露前预防是指在狂犬病毒暴露之前注射多剂次的狂犬病疫苗。
由于职业因素而具有高风险的个体建议进行暴露前预防。
居住在偏远的狂犬病流行地区而很难获得暴露后预防、当地每年的犬伤发生率超过5%或存在吸血蝙蝠狂犬病的人群应考虑进行暴露前预防。
在暴露前预防后的数年，若发生暴露，狂犬病疫苗加强免疫，例如暴露后预防仍可以非常有效地唤起免疫应答。
对于各年龄段免疫幼稚的个体，WHO建议的暴露前预防程序为：在第0，3天皮内或肌肉注射1剂疫苗。
如果存在持续高风险的狂犬病暴露，建议进行常规的暴露前预防的加强免疫或血清中和抗体检测。
对有免疫缺陷记录的个体应该根据具体情况进行评估，最好通过皮内或肌肉注射进行以上的暴露前预防程序，同时在第21-28天之间任何一天进行第三剂疫苗接种。
此外，万一发生暴露，则建议进行完整的暴露后预防流程，包括注射狂犬病免疫球蛋白。