五种DPP-4i的化学结构
共价键结 合DPP-4
维格列汀 α-氨基酸衍生物
非共价键结 合DPP-4
阿格列汀 嘧啶二酮衍生物
沙格列汀 氰基吡咯烷衍生物
模拟肽类 底物竞争
性抑制
DPP-4
西格列汀 β－氨基酸衍生物
利格列汀 黄嘌呤类衍生物
直接与 DPP-4活性 部位结合发 挥抑制作用
不同DPP-4抑制剂中， 阿格列汀对GLP-1的升高作用最为显著
DPP-4（二肽基肽酶4 ）抑制剂通过阻止DPP-4酶 降 解 体 内 GLP-1 ， 有 效 减 少 GLP-1 的 失 活 ， 使 得 GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高，以葡 萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高 糖素水平，发挥降低糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹 血糖及餐后血糖的作用。
• 阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的
60%至71%以原型通过尿液排泄。体外 数据显示，CYP2D6和CYP3A4参013年
2011年 2011年
50mg bid
5mg qd
2013年 5mg qd
2013年 25mg qd
• 胰高血糖素样肽1 ( GLP-1）--刺激胰岛素
释放的肠促胰素。
• 促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放
胰岛素
• 肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰
岛素分泌量的50%一70% ，而且肠促胰素 刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖 的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖 的风险很低。
预计 2014
已完成 2013
心血管病死亡，心 梗，卒中，或，不 6000 稳定型心绞痛
预计 2018
• 不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎，
头痛、上呼吸道感染、低血糖等，低血糖的 发生率比磺脉类低。其他一些很少见的不良 反应有超敏反应、血管神经性水肿、肝酶升 高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。
EXAMINE
安慰剂 阿格列汀
T2DM 糖化血红蛋白6.5 – 11.0% 18岁 ACS
对心血管病死亡， 心梗，卒中复合终 5380 点无明显不良影响
已完成 2013
TECOS
安慰剂 西格列汀
T2DM 糖化血红蛋白6.5 – 8.0% 50 岁 心血管病
SAVOR (TIMI-53)
安慰剂 沙格列汀
对于那些基线HbA1c较高的患者，DPP-4i的降糖幅度 较大
目前认为DPP-4i并无某一特定药物在降糖方面比其他 药物更具优势
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件
不同DPP-4i在肾功能不全患者中的使用
西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀
轻度 肾功能不全
不需 调整剂量
不需 调整剂量
不需 调整剂量
不需
不需
调整剂量 调整剂量
中-重度 肾功能不全
减少剂量
减少剂量
减少剂量
减少剂量
不需 调整剂量
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件
不同DPP-4i在肝功能不全患者中的使用
西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀 利格列汀
轻-中度 肝功能不全
的影响
GLP-1浓度
GLP-1浓度
增加GLP-1浓度
GLP-1浓度
GLP-1浓度
Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
不同DPP-4i 的药代动力学
参数
吸收率(%)
西格列汀
>87
维格列汀
85
沙格列汀
>75
tmax(h) CYP代谢
1-4
1-2
2
少量（CYP3A4和少量（约55%经非 CYP2C8） CYP途径水解代谢）
CYP3A4/5
t1/2(h)
8-14
2-3
2.5
肾脏排泄(%)
87(80%原型) 85(21-33%原型) 75(24%原型)
利格列汀
NA 1-3
很少代谢
120 <5
阿格列汀
>75 1-2
很少代谢 21.4
76(95%原型)
肠道排泄(%)
13
15
22
85
13(88%原型）
Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
Chen XW, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol 2015,42(10):999-1024
不同DPP-4i 的药效动力学
参数
西格列汀
维格列汀
沙格列汀
利格列汀
阿格列汀
治疗剂量
100mg qd
50mg bid
5mg qd
5mg qd
25mg qd
体外DPP4抑制浓度 (nmol/L)
共同点：
降糖效果：DPP-4i有效降低FPG、PPG和A1C，不同种类DPP4i疗效相似
安全性：DPP-4i 不增加低血糖风险，不影响体重，无明显不良 反应
不同点：
不同的DPP-4i 主要是药物化学结构、PK/PD方面的差异
阿格列汀和沙格列汀是目前已经证实对高风险CV患者无明显不 良心血管结局的DPP-4i
• 当二甲双胍或者其他降糖药物单药治疗后，糖化
血红蛋白水平仍未达标， 可联合DPP-4i进行治 疗。
2型糖尿病防治指南2017
• 推荐 DPP-4i 联合基础胰岛素用于 2 型糖尿
病患者的降糖治疗。当使用基础胰岛素进行 治疗，糖化血红蛋白水平仍控制不佳时，可 添加 DPP-4i 进行联合治疗，并根据糖化血 红蛋白水平，调整胰岛素的剂量。
T2DM 糖化血红蛋白 6.5% 40岁 心血管病/心血管危险因素
CAROLINA
格列美脲 利格列汀
T2DM糖化血红蛋白6.5-8.5% 40-85 岁 心血管病/心血管危险因素 糖尿病器官损害终末期
心血管病死亡，心 梗，卒中 ，不稳 14500 定型心绞痛
对心血管病死亡， 心梗，卒中复合终 16492 点无明显不良影响
• 对于 HbA1c>7.5% 的首次治疗患者，推荐
使用复方制剂（DPP-4i 和二甲双胍）进行 起始治疗。
代谢-沙格列汀和阿格列汀
• 沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。
沙格列汀的主要代谢产物也是DPP-4抑制 剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。 因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能 改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。
DPP4抑制剂的同和异
目前临床上使用的DPP-4i
西格列汀
维格列 汀
沙格列汀
利格列汀
阿格列汀
商品名 捷诺维® 佳维乐® 安立泽® 欧唐宁®
尼欣那®
公司
美 上国 市中
国
治疗剂量
默沙东
2006年
2009年 100mg
qd
诺华 —
施贵宝/ 勃林格殷格 阿斯利康 翰/礼来
2009年 2011年
赛诺菲 /武田
基于肠促胰素的治疗药物临床应用
• 推荐 DPP-4i 作为 2 型糖尿病患者的一线治疗
选择之一。二甲双胍被各国指南推荐作为 2 型 糖尿病患者的一线治疗药物。在二甲双胍不耐受 的或存在使用禁忌等情况下，DPP-4i 可以作为 一线的替代治疗药物。DPP-4i 的推荐剂量为说 明书中规定的常规使用剂量。
不同DPP-4i 在中国的适应征
西格列汀 维格列汀 沙格列汀 阿格列汀
利格列汀
单药治疗
—
单药治疗
单药治疗
—
—
联合MET
联合MET
联合MET
联合MET+SU
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件
DPP-4i单药治疗
多项安慰剂对照、双盲、为期24周以上的研究显示 DPP-4i降低HbA1c 0.5%～1.0%，均显著优于对照组
经过24小时抑制率 经过24小时抑制率 过24小时抑制率
过24小时抑制率 经过24小时抑制率
≥80%
≥80%
≥70%
≥80%
≥80%
对活化的GLP-1浓度 ≥100mg qd, 2倍增加 ≥50mg bid, 3倍增加 ≥2.5mg qd, 1.5-3倍 ≥5mg qd,4倍增加 ≥25mg qd,2-3倍增加
选择性抑制DPP4超 过DPP-8/9的倍数
IC50：19 ＞2600
IC50：62 ＜100
IC50：50 ＜100
IC50: 1 >10000
IC50：24
＞14000
对血浆DPP4 活性功效
在≥100mg qd剂量下 在≥50mg bid剂量下 在≥5mg qd剂量下经 在≥5mg qd剂量下经 在≥25mg qd剂量下
• 对阿格列汀、利格列汀、维格列汀等不同DPP-4抑制剂的临床药代动力学
及药效学探讨显示，不同DPP-4抑制剂对GLP-1水平的升高倍数存在差异， 阿格列汀治疗可使血浆GLP-1水平升高3-4倍
拟肽类DPP-4抑制剂 非拟肽类DPP-4抑制剂
1.5-2 倍
2-3倍 2倍
2-3倍
3-4倍
沙格列汀 西格列汀 维格列汀 利格列汀 阿格列汀 不同DPP-4抑制剂对GLP-1水平的升高倍数
不需 调整剂量
不需 调整剂量， 发现肝酶暂
时升高
不需 调整剂量
不需
不需
调整剂量 调整剂量
中-重度 肝功能不全
不推荐
不推荐
不推荐
不推荐
不需 调整剂量
2013《DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识》广东省药学会文件