第40章 大环内酯类抗生素 Macrolides
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【目的要求】
1、掌握大环内酯类抗生素的抗菌谱、抗菌作 用及应用、不良反应；
2、掌握红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的抗菌 特点；
3、熟悉林可霉素类抗菌机制与应用； 4、了解林可霉素、万古霉素的临床应用。
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大环内酯类抗生素
疗效肯定，无严重不良反应，常用 作G+菌、G-球菌和厌氧菌等感染的首选
5. 血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织、胆汁中浓度
高于血药浓度
6. 不易透过血脑屏障
7. 主要经胆汁排泄，进行肝肠循环
8. 毒性低微
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大环内酯类抗菌谱
1.G+ 金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等 2.部分G- 脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌 3.厌氧球菌 4.非典型病原体 军团菌、弯曲菌、支原体、衣原
具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他同类抗 生素的交叉耐药性。
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泰利霉素
据美国IMS数据显示，2004年全球肯立克的市场销 售额为2.74亿美元，2005年同比上一年增长了 30.29%，达到3.57亿美元。但是，随着临床范围的 扩展，发现服用泰利霉素的患者中出现肝功能衰竭 的症状，美国FDA对泰利霉素可能导致的罕见却严 重的副作用采取了措施，要求生产商更换标签，并 增加了更多警示内容，提醒患者小心服药后可能引 发肝脏衰竭及其他严重的、甚至是致命的不良反应 。从而使泰利霉素市场愿景夭折。
首过效应明显，生物利用度低。
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阿奇霉素 azithromycin
唯一15元环
抗菌谱> 红霉素，增加了对G-菌的作用，且 强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用 ；口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离 浓度高于同期血浆浓度约10～100倍；半衰 期是大环内酯类中最长者，每天用药1次即 可；不良反应轻。
克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）
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特点（与第一代大环内酯类相比）
1.对胃酸稳定，生物利用度提高；
2.血药浓度及组织浓度高；
3.半衰期延长；
4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；
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泰利霉素
全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今 为止用于临床的惟一酮内酯类药物。
泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，2001年10月15日 首次在德国上市，商品名Ketek(肯立克)，上市后的第二 年销售额达到了0.76亿美元。2004年，FDA批准泰利霉素 在美国上市，随后在英国、比利时、巴西、法国、爱尔兰 、意大利、墨西哥、西班牙、加拿大和日本等国上市。
第三代：新14元大环内酯类（酮内酯抗生素）
泰利霉素等 不引起MLS耐药 抗菌谱广，耐药较广（与青霉素比），为抑菌药，与核蛋白体50s
亚基结合，抑制蛋白质合成
2. 各药间有不完全交叉耐药
3. 碱性环境下抗菌活性较强，治疗尿路感染常需碱化尿液
4. 口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率
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常用制剂
乳糖酸红霉素 静脉滴注用，5%葡萄糖 溶液稀释，勿用盐溶液稀释。 依托红霉素 也称无味红霉素，耐酸，口 服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。 琥乙红霉素 无味，耐酸，能通过胎盘屏 障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。 硬质酸红霉素 耐酸，口服后释放出红霉 素发挥作用。
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第二代大环内酯类
体、弓形虫、非典型分支杆菌
对产生β‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌
有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度杀菌。
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作用机制
作用于细菌核蛋白体50s亚基,阻断mRNA 位移，从而抑制菌体蛋白合成。 是一种快速抑菌药。
自1952年红霉素问世以来，已有 100多种，其中进入临床的有20～30种，根据 其来源和药动学规律可分为三代。
药，及对β-内酰胺类抗生素过敏患者
的替代品。
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第一代：天然产品
包括红霉素及所有16元环药物 难溶于水，胃内溶解慢，对胃酸不稳
定，生物利用度低，胃肠道反应多。
第二代：半合成产品
克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等
提高对酸稳定性，延长半衰期，生 物利用度提高；抗菌活性、组织移行性增强，毒 性低，不良反应少。
主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青 霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产 生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏 感性。
可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎 及结肠炎。
弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、 和军团病的首选药。
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红霉素 erythromycin
〔体内过程〕 可被胃酸迅速破坏，主要在小肠 上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。分布在胆汁 中的浓度是血浆的10倍，能扩散进入前列腺并聚 集在巨噬细胞和肝脏，炎症可促进组织渗透。 〔不良反应〕 胃肠道反应，静注可发生静脉炎 。少数有肝损害，停药后恢复。个别有药疹、药 热、耳鸣等。
1. 产生灭活酶
酯酶、磷酸化酶、葡
萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶
2. 靶位结构改变 核蛋白体药物结合部位甲
基化
3. 摄入减少、外排增多 膜成分改变，药
物进入菌体减少；金葡菌通过PNE24质粒产生 能量依赖的主动外排系统，使14、15元环大 环内酯类耐药。
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红霉素
链霉菌培养液中提取获得
erythromycin 代表药
5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；
6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；
7.不良反应较少
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克拉霉素 clarithromycin
特点：抗菌活性强于红霉素，抗G+、嗜肺军团菌、 肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强，对酸稳定 ，口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在 组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应轻于 红霉素。
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作用机制 不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基 的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。
14元大环内酯类阻断肽酰基 t–RNA移位；
16元大环内酯类抑制肽酰基的 转移反应；
与50S亚基上的L27、L22蛋白质 结合，促使肽酰基t–RNA从 核糖体上解离。 对哺乳动物核糖体无 影响
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耐药机制