可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性
延缓某些药物的消除
–如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛
尔、茶碱、苯妥英钠等
57
雷尼替丁
第二个上市
Ranitidine
H2受体拮抗剂
N O S N H
NO2
N H
58
结构和命名
N’-甲基-N- [2-[ [
[ 5- （二甲氨甲基） -2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基1,1-乙烯二胺 盐酸盐
H N N N H NH2 NH2
KK
四年研究200多个组胺衍生物 发现Nτ 胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想
28
第一个H2受体拮抗剂
N
H N S
H N
N H
侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲

–拮抗作用较Nτ 胍基组胺强100倍，且选择性好 –口服无效
29
动态构效分析方法
N N H
H N S N
H N
N
49
碱性
pKa1 (HB+) 6.8 –在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 –饱和水溶液呈弱碱性反应 –用高氯酸的非水滴定来测含量
N N H
H N S N
H N
N
50
水解产物
N N H H N S N
O NH2
H N
氨甲酰胍
N N H H N S
胍
H N
NH
双环单萜
莰烷
蒎烷
蒈烷
守烷
莰烷：1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷
樟脑
α-莰酮。樟脑分子中有两个 手性碳原子，理论上应有四 个异构体，但实际只存在两 个：（+）及(-)樟脑。樟树中 获得的樟脑是右旋体。
(－)樟脑
(+)樟脑
龙脑与异龙脑
龙脑（borneol）又称为樟醇（camphol），俗称冰 片，可视为樟脑的还原产物，也是合成樟脑的中 间产物。其有两个对映体，右旋体主要得自龙脑 香树挥发油；左旋体得自艾纳香的叶子。野菊花 挥发油以龙脑和樟脑为主要成份。
63
H N
作用
用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后
溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡 疗效高 速效和长效
N O S N H N H
64
NO2
雷尼替丁的副作用
较西咪替丁小 –无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小
N O S N H N H
41
西咪替丁在治疗上的成功
改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗
方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
42
西咪替丁在商业上的成功
上市时 20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元
的药物
43
1988年的诺贝尔生理医学奖
44
诺贝尔奖摘录
However,the research work carried out by
正系 AB顺（e,a 稠合） BC反（e,e 稠合）
专题：药物化学和有机化学
一、H2受体拮抗剂
H2-Receptor Antagonist
18
主要学习内容
西咪替丁 雷尼替丁

N
H N S N
H N
N O
N
NO2 S N H N H
N H
19
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
泰胃美
一、结构
“异戊二烯规则”(isoprene rule)
分子中含碳原子数都是5的整数倍，从结构上可看 作是由若干异戊二烯分子 (C5H8) 以头-尾 (少数为 头-头、尾-尾) 相连而成。具有 (C5H8)n 的通式
异戊二烯
柠檬烯
月桂烯
二、分类
类别 单萜 倍半萜 二萜类 三萜类 四萜类 多萜类 异戊二烯单位数 2 3 4 6 8 >8 碳原子数 10 15 20 30 40 >40
–抗胃溃疡
25
组胺的结构改造

从组胺的结构改造出发
–因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
改变部分
N
NH2
26
假想的H2受体拮抗剂
组 胺
H N N
+ NH3
H N N
+ NH3
H N N
+ NH3
额外功能基
H N N
激活受体
+ NH3
拮抗受体 受体结合点
27
发现微弱作用的拮抗剂
研究方向
明确研究方向 –通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
H N N N H
S N H
32
得到甲硫咪脲
侧链 次甲基 换成硫原子 –形成吸电子的含硫四原子链

环的5 位接上的甲基
–使环上电子云密度增加
H N S S H N
N N H
33
甲硫咪脲证实了设想
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 –体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 –体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用， 强 5倍
H N
N
38
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
39
抗酸剂的副作用
碳酸氢钠 –增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙 –便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁 –腹泻 氢氧化铝 –便泌、防碍磷的吸收
40
抗酸剂的实际作用
计算表明： –每天需60g 碳酸氢钠，合120片/0.5g –中和1000ml 0.1mol的盐酸到pH 5左右 普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用 – 大剂量的抗酸剂的副作用也大 抗酸剂的实际作用至今尚不清楚
N
2 5
O
NO2
2
S N H
1
N H
59
顺反异构体
N O S N H
NO2
N H
60
雷尼替丁的发现
Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究
开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物
开始时研究四唑衍生物，未能成功
N N N N NH2
H N S AH15475
H N
61
雷尼替丁的发现
活性和安全性
都达到临床试验的要求
N N H
H N S S
H N
34
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到 –肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止
N N H
H N S S
H N
35
研究功亏一篑
“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁
用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生 怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”
+
30
咪丁硫脲的构效分析
组胺 –[1，4]互变异构体（近80%） –阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 –阳离子(分子数为40%) –[1，4]互变异构体最少
H N N N H
H N N NH2
S N H
• 两者占优势的质点各不相同
31
假设： –如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗作用可 能增强 –[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
萜类化合物 甾类化合物
camphor
第一节 萜类化合物
萜类化合物广泛分布于植物界，是
挥发油（香精油）的主要成分。挥 发油是指从植物的叶、花及果中， 经水蒸气蒸馏或用溶剂提取出来的 不溶于水的，具有挥发性和香味的 油状物质，它们具有一定的生理活 性。
中草药中许多色素、挥发油、树脂、
苦味素等大多属于萜类成份，与药物 关系密切。
36
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基
在胍的亚氨基氮上引入氰基 –减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床
要求
N N H
H N S N
H N
N N H
H N S S
H N
N
37
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N N H
H N S N
guanidine
N
2 4
H N N
H N
S
1
N H
N
21
发现
组胺的作用 –在20世纪40年代，发现 –涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N N NH2
22
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应 –抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
65
NO2
其它H2受体拮抗剂
NH2 N N H2N NH2 法莫替丁 Famotidine S S N S O NH2 O N N S S
H N HN
N O
O
尼扎替丁 Nizatidine
66
H2受体拮抗剂的构效关系
龙脑
异龙脑
第二节 甾体
一 甾体化合物的基本结构
甾体化合物的结构特征是在其分子中都含 有一个由4个环稠合而成的环戊烷并多氢菲 （也称为甾烷）的基本结构。
二 甾体化合物的母体分类
位于环平面上方，ß-构型 位于环平面下方，ɑ-构型
甾烷： R1= H R2=H R3=H 雌甾烷： R1= H R2=CH3 R3=H 雄甾烷： R1=CH3 R2=CH3 R3=H 孕甾烷： R1=CH3 R2=CH3 R3=C2H5
45
传统的筛选方法
学如 家全 工部 作合 四成 年， 需 一 千 八 百 万 化 百西 亿咪 种替 ！丁 可 能 的 原 子 组 合 达 三