亚硝基脲类
卡莫司汀 • 特点：能通过血脑屏障。 • 临床作用：对脑瘤、脑转移瘤和脑膜白血病有效，对恶性淋 巴瘤、多发性骨髓瘤，与其他药物合用对恶性黑色素瘤有效。 • 不良反应：主要为延迟性骨髓抑制剂，骨髓抑制经常发生在 用药后4～6周，白细胞最低值见于5～6周。
破坏DNA的抗生素
• 丝裂霉素（MMC） • 作用特点：抑制DNA合成，可引起DNA单链断裂和染色体断裂； 对细菌有抗菌作用，是一种细胞周期非特异性的药物。 • 临床应用：治疗各种实体瘤，与5-FU、多柔比星联合应用能有效 地缓解胃腺癌和肺癌，与环磷酰胺、塞替哌合用，可提高治疗恶
不良反应
• 多西他赛：骨髓抑制、过敏反应、液体潴留并发水肿反应、 神经毒性、心血管副作用、脱发、转氨酶升高等；使用多 西他赛的早期，大约50％的患者在3～4个周期后，出现 体液潴留症状，如踝骨水肿、胸腔积液和腹水等。
• 紫杉醇：骨髓抑制、过敏反应、胃肠道反应、神经毒性、 心血管副作用、脱发、肝脏毒性、输注药物的静脉和药物 外渗局部的炎症。
烷化剂
• 代表药物----环磷酰胺（CTX）
• 作用特点：需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷
化作用，抑制DNA合成，干扰DNA和RNA功能。 • 临床应用：用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用于妊娠滋养细
胞病、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列ห้องสมุดไป่ตู้和卵巢等部位
的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。 • 不良反应：骨髓抑制、膀胱炎。
临床药理学分类
• 细胞毒类药物 – 作用于DNA化学结构的药物
• • • • • • • • • 烷化剂 铂类化合物 丝裂霉素 蒽环类 二氢叶酸还原酶抑制剂 胸腺核苷合成酶抑制剂 嘌呤核苷合成酶抑制剂 核苷酸还原酶抑制剂 DNA多聚酶抑制剂
• 激素类
– – – – – – 抗雌激素 芳香化酶抑制剂 孕激素 性激素 抗雄激素 黄体生成素释放激素激动剂/拮抗剂
• 临床应用：为治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，黑色素瘤、结
肠癌亦有效。 • 不良反应：骨髓抑制，神经毒性和心脏毒性。
紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇区别之处？ – 紫杉醇 助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，容器和输液器不含聚氯乙 烯（PVC），延长输液时间 – 紫杉醇脂质体：主要成份为紫杉醇，辅料为：卵磷脂、胆固 醇、苏氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇，预处理同紫杉醇，只 能用5%葡萄糖注射液溶解和稀释，专用振荡器，输液器无 特殊要求 – 白蛋白结合型紫杉醇：推荐剂量增加，无需预处理，神经毒 性较低
• DDI:
– 卡培他滨抑制CYP2C9 同工酶，与CYP2C9 底物华法林联用，应常 规监测INR；与苯妥英合用，常规监测苯妥英的血浆浓度。 – 索夫立定及其同型物给药后，开始卡培他滨治疗至少4 周的等待期。 • 注意事项 – 卡培他滨与食物一同服用。 • 注意腹泻和手足综合症的处理
– 作用于核酸转录的药物
– 建立评价抗肿瘤药物的疗效和毒性
• 第二阶段
– 建立肿瘤动物模型和细胞模型，进行抗肿瘤药物活性筛选 – 细胞动力学和药代动力学 – 完善临床随机对照评价体系
• 第三阶段
– – – – – – 肿瘤综合治疗和多药联合化疗 关注远期疗效和毒性 儿童白血病、滋养细胞肿瘤根治性疗效 发现原癌基因、多药耐药基因 生物治疗和基因治疗 造血因子的应用
• 临床应用：主要应用于胃肠道肿瘤、乳腺癌治疗。 • 不良反应：主要骨髓和胃肠道毒性。
卡培他滨
肝羧酸酯酶将卡培他滨 水解为5'-脱氧-5-氟胞苷 （5'-DFCR）
卡培他滨
• 适应证：1250mg/m2，一日两次 • ADR：腹泻、手足综合征 • 禁忌症：二氢嘧啶脱氢酶缺陷患者禁用。
• CLCr低于30 mL/min，永久停用
– 其他细胞毒药物
• L-门冬酰胺酶、达卡巴嗪
阻止原料供应的药物
• 门冬酰胺酶（左旋门冬酰胺酶）
• 作用特点：能催化门冬酰胺分解，使肿瘤细胞缺乏门冬 酰胺供应，从而干扰蛋白质合成，抑制细胞生长。 • 临床应用：对急性淋巴细胞白血病的缓解率可达50%以 上，用于肿瘤治疗时，应该与其他抗癌药联合应用。
– 影响核酸合成的药物
• 生物反应调节剂 • 单克隆抗体 • 其他：
– – – – – – 细胞分化诱导剂 细胞凋亡诱导剂 新生血管生成抑制剂 表皮生长因子受体抑制剂 基因治疗 瘤苗
– 作用于核酸转录的药物
• 放线菌素D、光辉霉素
– 作用于拓扑异构酶的抑制药物 – 作用于有丝分裂期，干扰微管 蛋白合成的药物 – 其他细胞毒药物
• 紫杉醇注射剂是由50％乙醇与50％聚氧乙烯蓖麻油衍生 物配制而成；
– 急性超敏反应：氧乙聚烯蓖麻油引起。 – 预处理：
– 常用的药物组合是地塞米松+苯海拉明+组胺H2受体拮抗剂
• 多西他赛是由乙醇和吐温-80配制而成
– 3天地塞米松预处理，预防体液潴留及血管水肿
干扰微管蛋白形成的药物
• 长春新碱（VCR） • 作用特点：通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响纺锤丝 形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，是M期细 胞周期特异性药物。 • 临床应用：长春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍奇金 病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓 解率达50%，与泼尼松合用可达90%。 • 不良反应：神经毒性为限制剂量毒性。 • 长春地辛：作用机制与长春新碱相同，其作用强度为长春新碱 的3—10倍，适用于急性淋巴性白血病、慢性粒细胞白血病的 突发危象。
与DNA共价结合的金属化合物
• 卡铂（碳铂，顺二氨环丁烷铂）
– 为第二代铂类化合物，作用机制、适应症与顺铂相同。耳毒性和神经 毒性。骨髓抑制比顺铂强，肾毒性和致吐性低于顺铂。
不良反应
适应症 肾毒性 耳毒性 外周神经毒性 白细胞减少 血小板减少 消化道毒性 剂量限制性
顺铂
广泛应用于多种 实体瘤及淋巴瘤
RNA
蛋白质
酶等
微管
二氢叶酸还原酶抑制剂
• 甲氨蝶呤（MTX） • 作用特点：与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，可 竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4，DNA和 RNA的合成中断，产生细胞毒作用。 • 临床应用：儿童急性淋巴性白血病，若与长春新碱、强的 松、6-巯基嘌呤合用，90%可完全缓解；与5-FU、更生霉 素合用可使部分患者长期缓解。 • 不良反应：骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制，胃肠道反 应
• 作用于有丝分裂期，干扰微管蛋白合成的药物
– 紫杉类 – 长春碱类 – 高三尖杉酯碱
• 紫杉醇（紫素，泰素） • 作用特点：与细胞中微管蛋白结合，抑制微管多聚化而使之稳
定，从而阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G2晚期和M期。此
外，紫杉醇尚可激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用。当其对干扰 素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。
性淋巴瘤疗效。
• 不良反应：主要为毒性持久的骨髓抑制，最危险的毒性表现为溶 血性尿毒综合症，当总剂量高于70mg/m2时，肾衰的发生率高达
28%。
破坏DNA的抗生素
• 博来霉素（BLM）
• 作用特点：抑制DNA、RNA及蛋白质合成。为细胞周期非特异
性药物。 • 临床应用：对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌、恶性淋巴癌有较好疗 效。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用可使部分患者获完全缓 解。 • 不良反应：对骨髓抑制很轻，肺间质纤维化是本品的最严重的 毒性。
• 第四阶段
– 循证医学证据 – 分子靶向药物 – 肿瘤个体化治疗
抗肿瘤药物药理学基础
• • • • • 抗肿瘤药物分类 药效学特点 药代学特点 毒副作用与防治原则 耐药性与对策
抗肿瘤药物传统分类
来源和作用机制 • 烷化剂 • 抗代谢药物 • 抗生素 • 植物类激素 • 其他（铂类、靶向等） 药物作用的分子靶点 • 作用于DNA化学结构的药 物 • 影响核酸合成的药物 • 作用于DNA模板影响RNA 转录或抑制DNA依赖RNA 聚合酶而抑制RNA合成的 药物 • 影响蛋白质合成的药物 • 其他类型的药物
与DNA共价结合的金属化合物
• 顺铂（DDP） • 作用特点：在体内可被水解，形成活泼的带正电的水化分子与鸟 嘌呤的7位上的N结合，引起DNA链间或链内交联，从而抑制 DNA复制和转录，导致DNA断裂和误码，抑制细胞有丝分裂，作 用较强而持久。抗癌谱较广，为细胞周期性非特异性药物。 • 临床应用：广谱。 • 不良反应：常见严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引 起的肾功能损害；骨髓抑制多发生在剂量超过100mg/（m2.d） 的病人。
卡铂
抗瘤谱与顺铂 基本一致
奥沙利铂
胃，结、直肠 癌
+++ +++ + + ± +++
肾毒性
± ± ± +++ +++ ++
骨髓抑制
± ± +++ + ± +
外周神经毒性
– 影响核酸合成的药物
• • • • • 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 胸腺核苷合成酶抑制剂：氟尿嘧啶、氟脲苷、替加氟、卡培他滨 嘌呤核苷合成酶抑制剂：巯嘌呤、硫鸟嘌呤等 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲 DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷
常用抗肿瘤药物合理使用
内容提要
肿瘤化学治疗的现状与历史 抗肿瘤药物药理学基础 抗肿瘤药物应用的原则
近代肿瘤内科治疗的重要里程碑
1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s发现顺铂、阿霉素 1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s靶向治疗、诊疗个体化
• 第一阶段
• 不良反应：过敏性休克、荨麻疹、低蛋白血症、外围组
织水肿、高血糖、精神症状和胃肠道反应。