制药工艺学课程设计题目：2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐的合成路线设计院系理学院班级制药101学生学号指导教师赵洁起止时间2012.12.28——2013.01.04目录一．设计名称 (2)二．课程设计目的与意义 (2)三．原小檗碱盐酸盐的简单介绍 (2)3.1 结构式 (3)3.2 概述 (3)3.3 小檗碱的简单介绍 (4)3.4 药代动力学 (4)3.5 禁忌 (5)四．工艺路线 (5)4.1 主要反应物 (5)4.2 工艺路线 (6)4.3 去羟基香兰醛的合成 (7)4.4 胡椒乙胺的合成 (8)4.5 2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐的合成 (9)4.6 第二条路线——利用对甲氧基苯乙胺的合成方法 (11)五．问题讨论 (12)一、设计名称2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐的合成二、课程设计目的与意义《制药工艺学》是“制药工程”专业的一门专业课，是综合运用药物化学、药剂学、药物合成、制药工艺等基本理论，与生产实践相结合，培养学生具有对化学药物和中药生产的基本理论和技能的一门课程。

该课程将制药工程技术、制药工艺设计及GMP在制药行业中的应用有机地融合在一起，形成了一门集制药工程技术、工程技术经济等于一体的理论与实践相结合的应用技术课程。

以培养制药技术及制药工程人才为目标，着眼于学科发展和现代教育思想，在注重教学与改革的同时，为实践性教学环节（生产实习、毕业实习、毕业设计等）搭建了很好的理论平台，培养学生理论与实践相结合的能力，突出其工程特色。

除了在理论课堂上掌握有关制药工艺的基本过程之后，另一个主要环节就是能够通过设计一种药物的制备工艺，达到以下目的：1.以理论课堂上讲解的药物工艺路线设计的基本方法、药物工艺路线的评价与选择的原则和方法，学会设计某一药物制备工艺。

2.通过实现设计某一药物制备工艺，掌握考察和选择工艺路线的基本技术。

3.通过具体问题的解决，掌握解决实际问题的方法。

4. 掌握chemoffice的安装与简单应用并绘出本次合成所需反应方程式。

三、2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐的简单介绍3.1结构式：OO NOCH33.2概述：原小檗碱类化合物是生物碱中的一个重要组成部分，种类多，分布广，具有多种药理活性。

如小檗碱具有抗心率失常、抗菌、抗炎、抗疟、抗脑缺血等活性，小檗碱单宁酸盐在临床上用来治疗肠细菌感染；小檗红碱及其酯类衍生物具有抗肿瘤活性，是一类新的抗肿瘤药物，它是高效拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在癌症治疗方面具有潜在的临床价值。

小檗碱用于抗菌历史悠久，主要适应证是肠道感染。

体外实验表明：小檗碱对金葡菌、链球菌、肺炎球菌、霍乱孤菌等均具有抗菌作用，其中对痢疾杆菌、金葡菌的抗菌作用最强．但其抗菌机制至今仍未阐明。

曾报道小檗碱能强烈地抑制酵母和细菌的糖代谢中间环节丙酮酸的氧化脱羧过程，其抗菌作用能被维生素Be、PP(焦磷酸)及对氨基苯甲酸所拈抗。

近来，人们在小檗碱的基础上合成了一系列原小檗碱类化合物，并进一步考察其抗菌活性，寻找抗菌活性强于小檗碱的化合物并确定其构效关系。

1996年1wasa等对四氢原小檗碱季铵盐、四氢原小檗碱盐及原小檗碱盐等三类40个原小檗碱类化合物的抗菌活性进行了全面研究，指出这三类化合物抗革兰阳性菌金葡菌活性大于革兰氏阴性菌犬肠杆菌和真菌白色念珠菌，并在抗革兰阳性菌金葡菌的活性比较中，考察了原小檗碱C环中季铵结构、1 3位的取代基和2、3位的亚甲二氧基及9、1 0位的取代基对活性的影响：①还原原小檗碱盐得四氢原小檗碱衍生物，其抗菌活性大大降低，将其季铵化所得的N一甲基季铵衔生物，其抗菌活性强于未季铵化的四氢原小檗碱，但仍大于弱于原小檗碱盐，这表明原小檗碱盐中的季铵结构在抗菌活性中所起的作用远大于N一甲基季铵盐中的季铵结构，提示含有芳环C的原小檗碱盐具有的季铵结构(带正电荷的N原子处于芳环中)是抗菌活性所必需的结构；②对于活性强的原小檗碱盐，A、C、D环上的取代基影响其抗菌活性，在C环上l3位引入烷基后，其抗菌活性均比相应的母体化合物强，且其抗菌活性随着取代烷基链的体积的增大而增强，如1 3一乙基小檗碱活性强于l3一甲基小檗碱；A环上2、3位的二甲氧基被亚甲二氧基取代，其抗菌活性增强2～4倍，而在D环上作相似的转变，活性变化很小；D环上9位的烷氧基取代，取代基的体积越大，抗菌活性越强，其中活性较强的化合物l3一乙基一9一乙氧基小檗碱、1 3一乙基小檗碱、l3一甲基小檗碱抑制金葡的效力分别是小檗碱的8、4、2倍。

综上所述，处于芳环C中的季铵结构及2、3位上亚甲二氧基、13位上烷基链长度、9位上烷氧基链长度都能增强原小檗碱类化合物的抗菌活性。

3.3 小檗碱的简单介绍：黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药。

可从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取。

它具有显著的抑菌作用。

常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，其化学结构如图所示。

黄连素能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。

临床主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，它无抗药性和副作用。

3.4 药代动力学：口服吸收差。

注射后迅速进入各器官与组织中血药浓度维持不久。

肌注后的血药浓度低于最低抑菌浓度。

药物分布广以心、骨、肺、肝中为多。

在组织中滞留的时间短暂24小时后仅西安理工大学剩微量绝大部分药物在体内代谢清除48小时内以原形排出仅占给药量的5以下。

近据报导认为本品能使菌体表面的菌毛数量减少使细菌不能附着在人体细胞上而起治疗作用。

本品对螺旋杆菌也有作用而能使胃炎、胃及十二指肠溃疡减轻。

3.5 禁忌：a.使用本品应避开月经期、房事。

b.使用过程中若出现过敏反应或有明显刺激反应产生时应立即停药。

c. 长期大量使用经局部吸收后可产生与口服给药相同的作用即有恶心、呕吐可引起溶血性贫血而导致黄疸。

d.本品可引起溶血性贫血因此遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的儿童禁用。

e.孕妇及哺乳期妇女慎用。

四、工艺路线：4.1 主要反应物：硫酸二甲酯：化学式：C2H6O4S，无色至微棕色油状液体。

有醚样气味。

能被强碱分解。

18℃时100ml水中能溶解18g，并迅速水解。

溶于乙醇、乙醚、二氧六环、丙酮和芳香烃类，微溶于二硫化碳和脂肪烃类。

中等毒，半数致死量（大鼠，经口）440mg/kg。

有致癌可能性。

有腐蚀性。

密封阴凉干燥保存。

是常用的甲基化试剂。

聚乙二醇相转移催化剂：简称PEG，冠醚的相转移催化作用是因为它可以折叠成一定半径的空穴, 使氧原子处于一边, 所以能与适合半径的正离子络合, 形成的络合正离子与负离子形成的离子对进人有机相中, 从而起到相转移催化作用。

聚乙二醇与冠醚类似, 也可折叠成螺旋型结构, 并使氧原子处于一边而与金属正离子络合, 因此亦具有类似的相转移催化作用。

聚乙二醇4是螺旋型结构, 可折叠成不同大小的空穴, 因此它能与不同离子半径的离子络合而进行相转移催化反应。

由于聚乙二醇类化合物是价廉易得的工业产品, 因此对聚乙二醇及其开链醇作相转移催化剂是十分合适的。

甲醇：溶于水，可混溶于醇、醚等多数有机溶剂。

无色澄清液体，有刺激性气味。

能与多种化合物形成溶剂混溶，溶解性能优于乙醇，能溶解多种无机盐。

易燃，与空气混合的爆炸极限为6.0%-36.5%（体积）。

胡椒醛：白色或黄白色闪光结晶，在空气中见光后呈红棕色。

呈甜的香草和樱桃似香气。

极易溶于乙醇和乙醚，溶于丙二醇和大多数非挥发性油，微溶于矿物油，不溶于甘油和水。

广泛用于香水、香料、樱桃与香草味的调味剂。

也可用于有机物的合成硝基甲烷：硝基甲烷是无色油状液体，略有讨厌的刺激气味。

溶于乙醇、乙醚和DMF，部分溶于水。

用于有机合成，可合成农药，也可制取炸药、火箭燃料、医药、染料、杀虫剂和汽油添加剂等，亦可作为有机溶剂。

易燃，其蒸汽与空气可形成爆炸性混合物。

强烈震动及受热或遇无机碱类、氧化剂、烃类、胺类及三氯化铝、六甲基苯等均能引起燃烧爆炸。

燃烧分解时，放出有毒的氮氧化物气体。

盐酸甲胺：白色结晶粉末，极易溶解于水，20%水溶液PH=4.0-4.7，溶于乙醇，不溶于醚、乙酸乙酯、氯仿和丙酮，易潮解。

4.2 工艺路线：1969年Muller等发表了帕马丁的合成法吗，3.4-二甲氧基苯乙胺与2.3-二甲氧基苯甲醛进行脱水缩合生成希夫碱，并立即将其双键转变成苯乙基苯甲基亚胺的骨架;然后与乙二醛反应，一次引进两个碳原子而合成二苯并[a,g]喹啉环。

这个药物结构较为复杂，我们可采用模拟类推法来进行合成路线设计。

参照上述帕马丁的合成方法，设计了从胡椒乙胺与去羟基香兰醛出发合成2,3-亚甲二氧基-10-甲氧基-原小檗碱盐酸盐。

因此只需要胡椒乙胺和去羟基香兰醛的合成。

4.3 去羟基香兰醛的合成苯酚法：苯酚在苯-水混合溶剂中，以聚乙二醇为相转移催化剂，加热搅拌，缓慢滴加硫酸二甲酯。

滴加完毕后，维持反应温度回流1-2小时，冷却用冰醋酸酸化至PH3-4，分出油层，依次用5%NaHCO3溶液中和，水洗涤，再分出有机物，蒸馏得产物，产率87.7%。

用叔胺才可以得到间位取代，该法产率高，污染少，非常合适。

苯甲醛法：以苯甲醛为原料, 只需经过两步反应就可以制得去羟基香兰素。

而且反应条件缓和, 工艺过程及设备简单在3-溴苯甲醛的甲氧基化中, 使用c H 3 o H 和N a 0 H 在一种脱水剂存在下反应这是基于醇与碱在加热的情况下存在下列平衡:MOH+ROH=MOR+H2O在反应中不断除去生成的水, 平衡向右移动, 从而可作为有效的烷氧化试剂。

苯甲醛可由苯甲烷的氧化制取。

南京化工学院和大连理工大学都研制成功了苯甲醛的工艺, 而我国东北地区有着非常丰富的副产物苯甲烷。

二步法去羟基香兰素的合成, 每步收率都在9 0 % 左右, 总收率可达85 % , 所以三废问题容易处理此法具有原料易得, 反应条件缓和, 工艺过程简单以及三废污染少, 收率高的特点, 对实现工业化生产比较有利。

虽然两种方式都很不错，但相比较而言，第二条路线更为合适。

4.4 胡椒乙胺的合成制备β-硝基-3, 4-二氧次甲基苯乙烯：在室温下将2. 00g 胡椒醛、5 . 00ml 硝基甲烷、0. 41g醋酸钠、0. 41g 盐酸甲胺置于50ml 三角瓶中, 溶解后继续搅拌2h ( 反应过程中用薄层层析监测,展开剂氯仿) , 反应完成。

停止反应, 加30. 00m l水, 置于分液漏斗中, 每次加入20. 00ml 二氯甲烷萃取3 次, 有机相用硫酸镁干燥。

滤去干燥剂, 蒸出溶剂, 得黄色结晶。

用无水乙醇重结晶, 80℃以下干燥, 得2. 33g 硝基化合物, 产率91. 00%, mp:152～ 155℃。