诺氟沙星的生产工艺
药物化学08 詹春生0803516123
1 概述
1.1 名称
别名：力醇罗片；淋克小星；诺氟沙星；力醇罗；氟哌酸；淋沙星；淋克星。

外文名：Norfloxacin, AM-715, Brazan, Fulgram, Lexnor, MK-0366, Uroxacin, Noroxin, Zoroxin
通用名：诺氟沙星
化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
1.2 分子式
C16H18FN3O3
1.3 性状
白色或淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；在空气中能吸收谁水分，遇光色渐变深。

在二甲基甲酰胺中略溶，水或乙醇中微溶，在醋酸、盐酸或氢氧化钠液中易溶。

Mp.218~224℃。

1.4 药理作用
诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。

诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。

对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。

诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

2 合成路线
2.1 以3-氯-4-氟苯胺为起始原料
目前, 国内外通常以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，与原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯环合后经乙基化、水解、哌嗪缩合、精制等步骤最终制得诺氟沙星。

反应过程中HC(OC2H5)3 + H2 C(COOC2H5)2 +H5C2O2CH=C(COOC2H5)2，因此，也有以3-氯-4-氟苯胺和乙氧甲叉丙二酸二乙酯( EMME) 直接作为起始原料制得中间体3。

其合成路线见图1。

图1以3-氯-4-氟苯胺为起始原料合成工艺
前一种路线的优点是无需使用乙氧甲叉丙二酸二乙酯，反应原料易得，但存在的问题是反应原料一锅煮，副反应较多，收率不够理想。

而后一种路线收率比前一种方法高一些，但反应原料乙氧甲叉丙二酸二乙酯沸点较高，需高温真空蒸馏才能得到。

总之，以上2 条路线各有优点，但其共同的缺点是反应温度较高，反应时间较长，整体收率较低，后处理困难，这给工业化生产带来了一定的不便。

2.2 以a-( 2, 4-二氯-5-氟苯甲酰) 乙酸乙酯为起始原料
以a-( 2, 4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯作为起始原料，与原甲酸三乙酯缩合得到乙氧基取代的丙烯酸乙酯衍生物，不经分离纯化，直接与乙胺水溶液在冰盐浴冷却下反应，生成乙胺基取代的丙烯酸乙酯，两步收率73% ，接着在碱作用下，与DMF 中于1002130 e 加热，环合得到中间体5，收率73%。

然后，再经水解、哌嗪化得诺氟沙星。

见图2。

图2 以a-( 2, 4-二氯-5-氟苯甲酰) 乙酸乙酯为起始原料合成工艺
2.3 以3-乙氧基-2-( 2 , 4-二氯-5-氟苯甲酰基) 丙烯酸乙酯为起始原料
将自制的3-乙氧基-2-( 2 ，4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯( 131.3g，0.104mol) 溶于50ml 无水乙醇中，冰盐浴冷却至- 520 e ，搅拌下滴加乙胺水溶液( 33% ，71.0g) ，在0 e 下搅拌反应2小时，得到固体,用乙醇充分洗涤后，将该固体( 61.9g，0.102mol) ，K2 CO3 ( 21.5g) 和DMF ( 50ml) 加入100ml反应瓶中，120 e 下反应2小时，冷置至室温，过滤，用乙酸乙酯和水分洗涤，得白色固体。

取该固体( 31.1g，0.101mol) 和浓盐酸( 8ml) 、醋酸( 35ml) 混合，于90 e反应4小时，静置，析出白色结晶。

将此晶体( 21.8g，0.101mol) 和无水哌嗪( 41.3g，0.105mol) 溶解于异戊醇( 35ml) 中，于1102115 e 下，反应6小时，反应液冷却后析出固体，过滤，重结晶处理得产物诺氟沙星( 21.1g)。

见图3。

图3 3-乙氧基-2-( 2 , 4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料合成工艺
( 最终产物的R1 = Et , R2 = H 时为诺氟沙星)。