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指南更新的背景
HercepTestTM判读标准
染色形态
评分
染色图例
完全没有染色或是肿瘤细胞中
0
少于10%肿瘤细胞有细胞膜染色
? HER2与乳腺癌患者治疗方案的选择 ? HER2与乳腺癌分子分型的关系
HER2与乳腺癌患者治疗方案的选择
1、HER2与分子靶向治疗：
2010年NCCN乳腺癌临床实践指南推荐对于HER2阳性的乳腺 癌患者应考虑含曲妥珠单抗的联合辅助化疗方案。
2、HER2与内分泌治疗：
HER2状态影响肿瘤对激素治疗的反应，HER2阳性的绝经后 乳腺癌患者对芳香化酶抑制剂来曲唑的反应优于他莫昔芬。
色
3+ >30%的浸润癌细胞强、完整而均匀的细胞膜着色
指南更新的背景
? HER2相关临床治疗的进展
? 乳腺癌分子分型在治疗中的指导地位确立
? 与乳腺癌的疾病转归、患者预后和治疗反应密切 相关
? 抗HER2治疗：走向成熟，未来可期
? 曲妥珠单抗：目前的研究结果比较支持12个月的 辅助治疗方案
? 新的靶向药：拉帕替尼，Pertuzumab，T-DM1
2009 版中国指南、 2007 版 ASCO/CAP 指南： 30%
评分标准 – ISH，双探针
2009 版中国指南、 2007 版 ASCO/CAP 指南：阈值为 1.8 和
2.2
评分阈值的变化
? FDA：根据注册临床研究中使用的阈值 （Herceptest）
? IHC：10%；ISH：2.0
? 如HER2检测结果为阴性，且与组织病理学特征 无明显的不一致时， 不建议进行HER2靶向治疗。
*反射性检测？？：reflex testing，指遇到初始检测结 果不确定的情况，应立即进行复检以明确HER2状态。
Arch Pathol Lab Med. 2013 Oct 7. [Epub ahead of print]
EQA 和教育培训项目的良好结果，让指南的作者们对于检 测的准确性更有信心。旧版指南中阈值的改变已无必要。
对染色模式认识的进步
对染色模式认识的进步
200对染色模式认识的进步
? 如果着色的强度和“宽度”足够，可允许某些组织学类型着色不连续
过表达：细胞表面 HER2蛋白受体表达大量增加 扩增：HER2基因细胞核内拷贝数增加
HER2正常表达(HER2-)的乳 腺上皮细胞 (~20,000个受体）
HER2阳性(HER2+)的乳腺 癌细胞(约100-200万个受体）
乳腺癌HER2检测的临床意义
? HER2检测与乳腺癌的生物学行为及患者的预 后密切相关
*反射性检测：reflex testing，指遇到初始检测结果 不确定的情况，应立即进行复检以明确HER2状态。
对组织处理的要求
? 2007版：
? 组织获取至固定的时间应尽可能短；用于HER2检测的 标本应在10%中性缓冲福尔马林中固定6-48小时；细胞 学标本必须固定在福尔马林中。
? 2013版：
? 2007版ASCO/CAP指南阈值变化原因
? 在当时，指南作者对假阳性现象十分担忧 ? 临床研究的探索或回顾分析中发现入组患者的地方 -中心实验室结果差异 ? 改变阈值目的在于让更多的病例接受第二种检测方法的验证
评分阈值的变化
? 新版ASCO/CAP和中国指南阈值回归的原因 ? 旧版阈值缺乏直接的循证依据
Arch Pathol Lab Med. 2013 Oct 7. [Epub ahead of print]
检测与组织病理学特征的不一致性
? 如果发现下述组织病理学特征，且：
? 初始HER2检测结果为阴性，则不应要求新的HER2检
测；
? 初始HER2检测结果为阳性，则应当要求新的HER2检
测。
组织学1级的下列类型乳腺癌：
CEP17>3 多体？
HER2/CEP17 ：3.8/2=1.9 （ISH阴性） HER2/CEP17 ：7.6/4=1.9 （ISH阳性）
组织学分级和类型同HER2状态的关系
组织学分级和类型同 HER2状态的关系
? 组织学1级的浸润癌通常为 HER2阴性，包括：
? 浸润性导管
? 经典型浸润性小叶癌
? 不论按ASCO/CAP指南还是FDA标准定义的HER2+的患 者，曲妥珠单抗的获益均相似
? 若使用30%的阈值，预计有0.15%左右的新诊断患 者会被误判为HER2阴性
Perez EA, et al. J Natl Cancer Inst 2012;104(2):159-162
评分阈值的变化
? 新版ASCO/CAP 和中国指南阈值回归的原因 ? EQA项目的发展和影响
何时检测
12
√
技术 √
标本要求 √
抗体/探针 √
方法学 √
对照 √
评分系统 √
如何报告 √
检测流程 √
2007版诊断指南
0 无着色
1+
任何比例的浸润癌细胞呈现微弱，不完整的细胞膜 着色
1：>10%的浸润癌细胞呈现弱至中度强度、完整但不
2+
均匀的细胞膜棕黄着色 2：<30%的浸润癌细胞呈现强且完整均匀的细胞膜着
? 小管癌
? 黏液癌 ? 筛状癌
如 HER2 检测结果为阳性，则视为与组织 病理学特征不符合，需核实诊断或重新
? 腺样囊性癌
检测
对肿瘤医生的推荐要点
? 必须要求对每个浸润性乳腺癌患者的原发灶 （和 转移灶，若为Ⅳ期肿瘤，且可获得标本） 进行 HER2检测，以指导 HER2靶向治疗的决策。
当原发性乳腺癌HER2检测结果为(-) ，但疾病复发且生物学行为提 示可能为HER2阳性肿瘤时，需考虑重复HER2检测。
对肿瘤医生的推荐要点
? 如经不同方法进行 HER2检测后，仍 不能确定HER2 状态为阳性或阴性（ HER2检测结果为不确定）时， 应当推迟建议 进行HER2靶向治疗的决策， 并尝试 采用其他样本检测以明确 HER2状况。
? 如果HER2检测结果最终被定为不确定（甚至在使 用替代的方法进行了 反射性检测*之后），肿瘤医 生可根据患者的实际情况考虑临床治疗。
? “应确保所有用于HER2检测的标本（细胞学标本、穿 刺活检或切除标本）都尽快开始固定流程（离体后在1 小时内开始固定），并于10%中性缓冲福尔马林中固定 6至72小时”
IHC评分的重要提示：质量检查
判读标准及评分系统
– 在国内/国际指南以及HER2检测供应商说明书的基础上，必须进行标准化和 改良。大多数指南推荐以下判读标准：
乳腺癌HER2检测指南（2014版）解读
HER2蛋白
分子量185 kD 的糖 蛋白，包含一个细 胞外结合结构域、 一个跨膜亲脂结构 域和一个细胞内酪 氨酸激酶结构域
细胞外 细胞膜 细胞内
HER2
Park JW, et al. Clin Breast Cancer 2008;8:392–401.
HER2阳性的定义
检测报告内容
– 应用标准化检测报告格式来确保检测报告涵盖所有重要信息
.
–
.
IHC检测流程和判读标准
? 2013版
? 如因技术问题导致无法将单一或双重检测（IHC和ISH）报告为阳性、阴 性或不确定时，必须报告HER2检测结果为无法确定（indeterminate）。 ? 情况可能包括： ? 样本处理不当 ? 人为原因（人为挤压或边缘效应）导致判读困难 ? 检测失败 ? 应要求对另一样本进行检测以确定HER2状态 ? 应在报告的备注中注明检测结果无法确定的原因。
HER2与乳腺癌患者治疗方案的选择
3、HER2与化疗：
HER2阳性的乳腺癌患者容易对化疗耐药。含蒽环类药物的 化疗方案对HER2阳性的乳腺癌患者带来更好的治疗反应性。
4、基于HER2的其他治疗方法：
拉帕替尼是继曲妥珠单抗后的另一个乳腺癌分子靶向药物， 是一种酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制表皮生长因子受体 和HER2受体酪氨酸激酶。
? 依细胞染色百分比及染色强度进行评分： ? 乳腺癌：完全细胞膜染色 ? 胃癌：全膜，基底外侧或外侧细胞膜染色
? 对于乳腺癌样本，评估染色浸润部分，但不包括原位部分。寻找同类染色以及深且完整的 细胞膜染色
? 分析检测结果时，细胞质染色应排除在外。若细胞质染色干扰细胞膜染色结果判断 时，应重新检测
? 正常上皮细胞不应有染色出现。若出现染色，则应推翻检测结果 ? 留意待检标本出现回缩 /破损，这些会造成检测结果的假阳性 ? 若标本染色不均，应依染色最强部位进行评分 ? 根据对照组实验结果决定实验组检测结果是否可信 ? 乳腺癌或胃癌检测应使用其特异性评分标准
EGFR+； ? Normal breast-like: ER-,PR-,HER2,CK5/6,
EGFR,CK14,CK17均-。
国际共识HER2检测法则
IHC
阴性 0 / 1+
报告为 HER2阴性
其他治疗方案
不确定 2+
FISFHIS/HISH
阳性 3+
报告为 HER2 阳性
适合曲妥珠单抗 治疗
C况AP 历年参加情
PQCC 历年参况加及通过情
评分阈值的变化
? 新版ASCO/CAP 和中国指南阈值回归的原因 ? 教育培训的开展和影响
? 亚太SPHERE培训项目在中国覆盖超过5000名 病理医生和3000名技术员，有力推动了检测知 识的普及和检测水平的提升
? CAP教育项目的调研中，超过85%参加者表示 他们的HER2和ER/PgR检测实践发生改变