此试验。 • 免疫原性试验和保护力试验
佐剂
佐剂：非特异性免疫增强剂，可以增加抗原在体 内的潴留时间、增强机体对抗原的处理和提呈能 力或刺激淋巴细胞增殖分化，从而增强了机体对 抗原的免疫应答或引导特异的免疫反应。
使用佐剂的疫苗需在长期毒性试验、免疫原性试 验和保护力试验中设立模拟疫苗对照组。
疫苗类非临床安全研究注意问题
选择相关种属的动物，动物或模型对表达的基因 产物和基因转运系统的生物反应要与在人体上期 望出现的反应相关。 4. 给药途径：采用临床拟给药途径或类似于临床的 给药途径。
基因类药物非临床安全性评价
5.剂量选择：设置多个剂量组，包括从无明显毒性 反应到明显毒性反应剂量；设置阴性对照组；动 物种属间剂量的换算可根据体表面积和体重。
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
生物技术药物的发展现状
国外：
美国，生物技术产 业化，在世界上处于领 先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重 要的表达或生产系统。
欧盟国家，生物技 术工业紧跟美国，处于 蓬勃发展的开始阶段。
其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
58%
生物技术药物的发展现状
毒性实验前要完成免疫原性研究，确定相关 动物和免疫程序
考虑相关动物、免疫途径、剂量、暴露的频 率和时程、终点评价的时间
重点考虑免疫毒性，根据疫苗的特性确定免 疫学指标。
疫苗类非临床安全评价注意问题
• 一般不对剂量反应关系进行评价，但在前期 实验中要确定在动物中引起最高抗体反应的 剂量，尽可能选用临床拟用最高剂量。如果 注射的总体积受到限制，可以采用多点注射 的方式。
生物/基因类药物安全性评价
主讲人：
生物技术药物的定义
广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或其 他生物技术生产的药物。
狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是 指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起 始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备， 并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品 质量制成的生物活性制剂。
超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域， 并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、 技术含量最高的领域。
2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元， 其中22个产品年销售额超过10亿美元。
2008年全球最畅销药物销售额排行榜
医药市场上发生的一个重大变化是，在最畅销的处方药中，生物 技术药物正在崛起。根据市场研究机构Evaluate Pharma公司 提供的市场汇编资料，2000年，在全球十大畅销药物中，生物 技术药物只有安进的Epogen和强生的Procrit （epoetin alfa）。2008年，在Evaluate Pharma列出的十大畅销药物中， 有5种生物技术产品（Avastin，Enbrel，Epogen/Procrit， Remicade和Rituxan）名列其中。Evaluate Pharma预测，到 2014年，全球前六大畅销药物均为生物技术药物，分别是 Avastin，Enbrel，Humira，Rituxan以及赛诺菲安万特的 Lantus（insulin glargine）和罗氏的Herceptin （trastuzumab），而Remicade在这份榜单上将占据第九位。 这意味着，届时全球十大畅销药物中有7种是生物技术药物。
接种对象为儿童或婴幼儿时，按先成人后 儿童，最后婴幼儿的顺序分布进行
Ⅳ为上市后进行的大规模的药物安全性评价。
生物药物的临床试验阶段的任务
第一期临床研究 第二期临床研究 第三期
{ 疗效（有效性） 不良反应（安全性）
大范围的社会考察
不良反应监测 提高疗效，降低不良反应
思考题
生物技术药物的临床前安全性评价
4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成 抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗 体的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进 行实验。
5.有些情况下一些毒性试验可省略。
6.可参考化学药品毒性试验指导原则。
生物技术药物的临床前安全性评价
安全性实验要求
1.急性毒性实验（单剂量）：原则上所有新的有效成分均应实 施该实验。
6.毒性实验的内容：单剂量急性毒性实验，重复给 药毒性实验，生殖和发育毒性实验，遗传毒性和 致癌性实验等。
7.毒性评价指标的选择
生物药物的临床试验
治疗用生物药物的临床研究：Ⅰ期 20-30例；Ⅱ期
100例；Ⅲ期 300例。
健康成人志愿者
预防用生物药物的临床研究：Ⅰ期 20-30例；Ⅱ期 300例；Ⅲ期 500例。
多肽疫苗、重组载体疫苗、 DNA疫苗
疫苗的临床前安全性评价的内容
长期毒性试验
动物 应符合国家有关规定的等级要求，来源、
品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质 量合格证
种属：敏感或相关动物，两种以上，最好是远交系 年龄：啮齿类6-8周，猴2-4岁，家兔3-4个月 动物数：取决于所选择动物的种属
基因类药物
概念：
基因工程药物（genetic engineering drugs）指利用重组DNA技术或基因工程生产的 药物，也称基因类药物（genetic drugs）。
基因工程药物
• 干扰素的生产： 什么是干扰素？
传统方法：从人血液中的白细胞内提取 每300L血液才能提取1mg
基因工程：将干扰素基因转移到大肠杆菌中 每千克培养液可提取20-40 mg
4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用 的药品原则上应实施该实验。
不 与人型自然状态下相同的的单一多肽或蛋白质
一 定
临床上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使 用哺乳类细胞的实验。
6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应 实施该实验。
生物技术药物的临床前安全性评价
一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作 用方式及药理作用，药代动力学等。
2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质呈 现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应明 确选择动物种属及动物的数量。
3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参考 药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。
观察指标及时间
每日：外观体征，行为活动，腺体分泌，粪便性状 每周：摄食量和体重 血液学和血液生化学指标 免疫原性和免疫毒性指标 实验结束后，进行大体解剖和组织病理学检查
疫苗的临床前安全性评价的内容
• 急性毒性试验：可以采用一种动物。 • 局部刺激性试验：试验内容与相关化学药品一致。 • 过敏试验：豚鼠主动过敏试验。 • 生殖毒性试验：拟用于妊娠妇女的疫苗必须进行
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
最近两年，同步
其它国家：古巴，日本，新加坡等。 中国：生物技术行业整体水平已接近，部分领域 达到国际先进水平。
生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。 2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构 或功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不 同的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。 3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性 和毒性作用。
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会 导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放 大自身免疫反应或过敏反应。
生物技术药物的临床前安全性评价
目的：
1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、 程度以及可逆性； 2.推测人体使用的安全起始剂量以及随后的 剂量递增方案； 3.确定临床监测的安全性参数。
基因工程药物
干扰素生产车间
基因工程药物的生产过程
获得目 的基因
构建基因 工程菌
工程菌大 规模培养
产物分 离纯化
除菌 过滤
半成品 检测
成品 加工
成品检测
基因类药物非临床安全性评价
评价的一般原则
1. 试验目的：与其它药物安全性评价的目的一致。 2. 供试品：需要使用制剂，而不是原料药，能够代
表拟用于人体临床试验研究的样本。 3. 动物选择：非灵长类动物并非一定是首选动物。
1.生物技术药物的概念及其分类。 2.生物技术药物非临床安全性评价的内容有
哪些？ 3.疫苗和基因工程药物的概念。
谢谢
生物技术药物的特殊性
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱 导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或 不相关(如部分抗肿瘤药物) 。
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然状态下相同
的产品
免 做
临床上使用生理剂量的激素类产品
虽有特定的性质，但在允许范围内并对人已进行过适
当的安全性评价
原则上应选择两种以上的动物，实验重点为掌握中毒症 状及随时间推移的变化及剂量反应关系上，不要求测定LD50.
生物技术药物的临床前安全性 评价
2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分 均应实施该实验。
非人类灵长动物 6-8/组 啮齿类：最少10只
给药途径
临床拟用途径 临床拟用途径困难时，可选择与该途径
的预期暴露量比较接近的给药途径 采用途径毒性明显时，考虑采用暴露量
较大的给药途径
剂量和分组
给药剂量：应使疫苗在动物体内达到最佳的免 疫应答（峰抗体反应剂量）。
阴性对照组和佐剂对照组 2-3个剂量组 接种次数：至少比临床拟定的的接种次数多一次。 接种频率：2-3周的暴露间隔。
非临床安全性研究的比较