本文综述了手性环氧氯丙烷的生物和化学法的制 备及其在药物合成方面的应用, 并展望了该领域的发展 趋势.
* E-mail: ludingqiang@ Received February 5, 2009; revised April 17, 2009; accepted July 13, 2009. 国家自然科学基金(No. 20676060)、国家重点基础研究发展计划(No. 2009CB724700)资助项目.
Jacobsen 小组[17～19]基于研究 3 与 4 不对称催化环氧 化物开环反应和 5 对末端环氧化物不对称水解开环反应 的动力学规律, 提出了双金属协同催化作用机理 (Scheme 4): 即末端环氧化物先与两分子催化剂发生分 子间亲核作用造成开环并游离出一分子催化剂,开环部 分再与一分子亲核试剂发生取代反应. 其中第一步的开 环作用是决定速率和立体选择性的关键步骤, 反应的表 观速率常数与催化剂浓度的平方成正比.
手性环氧氯丙烷是一种重要的三碳手性合成子, 在 医药、农药、化工、材料等领域应用非常广泛[1,2]. 特别 是近年来手性药物行业发展迅猛, 使得手性环氧氯丙烷 作为一种重要医药中间体的地位更加突出. 手性环氧氯 丙烷最早于 1978 年由 Baldwin 等[3]以 D-甘露醇为原料 不对称合成, 但取得的收率不高. 目前, 制备手性环氧 氯丙烷的方法主要包括生物合成法和外消旋体化学拆 分法. 生物催化剂因其产酶微生物资源丰富, 以及特有 的高效催化专一性且反应条件温和、绿色环保, 具有很 大的开发潜力. 而近来, 随着化学催化剂 salen 在末端环
(a 南京工业大学药学院 南京 210009) (b 江苏省药物研究所 南京 210009) (c 南京工业大学生物与制药工程学院 南京 210009)
李衍亮 a
摘要 手性环氧氯丙烷作为医药和化工等领域的重要中间体, 可以从廉价的外消旋体中分离得到, 具有广阔的市场前 景. 综述了它的生物和化学法制备进展, 及其在药物合成方面的应用, 并展望了其制备工艺的发展趋势. 关键词 手性; 环氧氯丙烷; 制备; 药物
(a School of Pharmaceutical Sciences, Nanjing University of Technology, Nanjing 210009) (b Jiangsu Institute of Materia Medica, Nanjing 210009)
(c College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering, Nanjing University of Technology, Nanjing 210009)
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有机化学
Vol. 29, 2009
1 生物合成法
近年来, 以微生物酶作为生物催化剂来制备手性环 氧氯丙烷引起了人们的广泛关注. 生物法由于其具有高 度的立体选择性、来源广泛、生产成本低及绿色环保等 优点, 是当前不对称合成手性环氧氯丙烷的主要方法之 一. 手性环氧氯丙烷的生物法合成主要分成如下几类: 1.1 通过制备手性的 2,3-二氯丙醇来制备手性环氧氯 丙烷
单核 salen 催化剂的催化效果很好, 但回收使用时 会 出 现 失 活 现 象 , Jain[24] 和 Song 等 [25] 研 究 (salen)Co(III)OAc 催化水解环氧氯丙烷反应动力学规律, 得出 单 核 salen 催 化 剂 的 失 活 反 应 方 程 : (salen)Co(II) ＋ (1/3)MX3＋(1/4)O2＝(salen)Co(III)—X＋(1/6)M2O3(其中 M 为 Al, Sc, Ga, In; X 为 Cl, OTf). 向回收的催化剂中加 入 Lewis 酸, 催化活性明显改善, Lewis 酸尽管本身不具 有催化功能, 但在水解反应过程中增强了电子转移, 从 而改善了 salen 催化剂的催化活性和稳定性.
2.1 单核 salen 催化剂 1995 年, Jacobsen 等[14]采用催化剂 3 与三甲基叠氮
基硅烷 4 以物质的量比为 1∶50 催化环氧化合物选择性 开环反应, 首次发现 salen 催化剂具有催化环氧开环的 性能(Eq. 3).
No. 8
卢定强等：手性环氧氯丙烷的制备及其药物应用
2003 年, Kim 等[26]对催化剂 12 中的 OAc 用 9 种不 同配基进行了替换(Scheme 6), 12b～12d, 12f 及 12h 五 种催化剂具有较好的催化效果, 其中 12d 的催化效果最 佳, 得到的手性环氧氯丙烷 ee 值 99%, 产率为 44%.
在 salen 催化体系水解动力学拆分环氧氯丙烷反应 工艺中, 存在着催化剂易失活、难分离、污染大等缺点, 制约了其工业化生产. 直至 2003 年, Larrow 等[27]用 (salen)Co(III)OAc 催化剂对 50 kg 外消旋的环氧氯丙烷 进行水解拆分, 通过加入 L-维生素 C, 有效地减少了催 化剂的热降解, 防止其失活, 合成的手性环氧氯丙烷产 率为 40.8%, ee 值大于 99%, 一定程度上地实现了工艺 放大.
Preparation and Drug Application of Chiral Epichlorohydrin
Lu, Dingqiang*,a,b Tu, Qingboa Ling, Xiuquana Wang, Juna Li, Yanlianga Dang, Anwanga Ren, Weic Wei, Pingc
2009 年第 29 卷 第 8 期, 1209～1216
·综述与进展·
有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 29, 2009 No. 8, 1209～1216
手性环氧氯丙烷的制备及其药物应用
卢定强*,a,b
涂清波 a 凌岫泉 a 王 俊 a 党安旺 a 任 伟 c 韦 萍 c
Scheme 1
基因构建了 Pichia pastoris 酵母工程菌发酵产酶. 在对 外消旋的环氧氯丙烷水解过程中, 发现酶浓度的增加可 显著缩短反应时间, 添加表面活性剂可提高环氧氯丙烷 的 ee 值至 100%.
在上述几种生物拆分方法中, 由于外消旋的环氧氯 丙烷目前市场价格较 1,3-二氯丙醇和 2,3-二氯丙醇低, 故直接利用其进行手性拆分最为经济, 在产业化应用方 面具有重大潜力. 今后, 生物合成过程中底物浓度过 低、菌种的来源较少、催化活性和稳定性较差等问题仍 然是实现产业化的重要攻关课题.
氧化合物不对称开环反应的应用, 化学法拆分制备手性 环氧氯丙烷发展非常迅速, 并已经应用于工业化生 产[4,5]. 我国是外消旋环氧氯丙烷生产大国, 年生产能力 高达 50 万吨, 且这几年外消旋环氧氯丙烷的市场价格 持续走低, 为手性环氧氯丙烷的制备提供了廉价的生成 原料. 因此, 拆分制备手性环氧氯丙烷具有很大的市场 前景.
2 外消旋体化学拆分法
化学拆分法是目前最常用的一种手性环氧氯丙烷 制备方法. 化学拆分剂主要是 salen 催化剂, 它由 salen 配体和与之络合的金属两部分构成. 1933 年, Pfeiffer 等 [12] 首 次 用 水 杨 醛 和 1,2- 二 胺 合 成 配 体 1. 其 后 , Jacobsen 研究小组[13]用 1,2-环己二胺代替 1,2-二胺合成 了当前运用最为广泛的 salen 配体 2 (Scheme 2). salen 催 化剂按单元结构可分成单核 salen 催化剂、双核 salen 催 化剂、聚合 salen 催化剂和负载型 salen 催化剂.
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由于不同的金属 Salen 催化剂具有不同的催化性质. 1997 年, Jacobsen 等[15,16]在考察不同金属催化剂对末端பைடு நூலகம்环氧化合物水解拆分效果时, 发现 5 对环氧氯丙烷的水 解拆分效果最佳, 得到手性环氧氯丙烷(ee 值 98%), 产 率 44% (Scheme 3).
Scheme 3
1992 年, 日本的 Kasai 研究小组[6,7]筛选到具有立体 选 择 性 降 解 外 消 旋 2,3- 二 氯 丙 醇 的 两 株 微 生 物 Alcaligenes sp. 和 Pseudomonas sp., 分 别 能 够 降 解 (S)-2,3-二氯丙醇和(R)-2,3-二氯丙醇. 将剩余没被利用 的对映体和碱混合, 即可生成手性的环氧氯丙烷 (Scheme 1). 将菌株全细胞固定化, 连续反应 50 d (19 批 次)后, 仍然保持对 2,3-二氯丙醇的选择性降解的高度稳 定性.
Scheme 2
1.3 利用环氧水解酶手性拆分外消旋的环氧氯丙烷 同年, 韩国 Lee 研究小组[9]筛选到一株产环氧水解
酶的黑曲霉菌株, 对外消旋的环氧氯丙烷进行手性拆 分, 生成(S)-环氧氯丙烷(Eq. 2). 但是, 由于该反应在水 相中进行, 而环氧氯丙烷在水中会出现自发的、无立体 选择性的开环水解, 结果生成(S)-环氧氯丙烷的产率较 低, ee 值仅为 24%. 次年, 该课题组[10]尝试将该菌在有 机溶剂中进行反应, 发现在环己烷体系中具有较好的催 化效果, 虽然其产率仅有 20%, 但 ee 值高达 100%. 表明 在有机溶剂体系中拆分反应可以避免环氧氯丙烷的自 发水解, 有效提高环氧氯丙烷的光学纯度. 2004 年, 该 小组[11]利用 Rhodotorula glutinis 酵母中的产环氧水解酶
Abstract Chiral epichlorohydrin is an important intermediate in medicine and chemical industry fields, which has a wide market prospect and can be separated from racemate with low price. This review summarizes the progress in biological and chemical preparation of chiral epichlorohydrin and its application to drug synthesis. Furthermore, some promising research trends are proposed. Keywords chiral; epichlorohydrin; preparation; drug