第16章细胞间信息传递学习目的1．了解细胞膜通道的信息传递途径。

2．了解鸟苷酸环化酶信息传递通路。

3．了解酪氨酸蛋白激酶信息传递通路。

4．熟悉细胞间信息传递的通讯方式。

5．熟悉信息分子和受体的特点。

6．熟悉依赖G蛋白的腺苷酸环化酶信息传递途径。

7．熟悉细胞内受体的信息传递途径。

生物体是由细胞组成的，单细胞生物可以直接接收环境的信息变化并做出相应的生物学反应。

高等生物是由成亿个细胞组成的有机体，每个细胞已经分化成具有特殊结构和功能的基本单位，而且许多细胞并不与外界直接接触，因此多数细胞对外界的刺激反应是通过严密的细胞间信息传递来完成的，通过这种细胞间的信息传递来调节各个细胞的新陈代谢，维持机体的稳态，适应机体的各种生命活动和生长、繁殖的需要。

如果机体的细胞间不能准确有效地进行信息传递的话，会出现新陈代谢的紊乱、稳态的打破、疾病的发生甚至死亡。

第1节细胞间信息传递方式细胞之间的信息传递存在复杂的网络通路，这其中既有局部化学介质、神经递质和激素的化学传递方式，又有协调心肌细胞同步收缩的电传递方式，还保留着原始细胞间隙连结的直接通路。

在这些传递方式中，最重要的是化学传导方式。

细胞之间进行信息传递的化学物质称为信息分子或信使。

根据细胞信息分子的来源方式，可分为直接信息传递和间接信息传递两大类。

一、直接信息传递直接信息传递(direct communication)是指信息分子通过相邻细胞间的连接通道从一个细胞进入另一细胞的信息传递。

我们把细胞之间的这种结构称为裂隙连结(gap junction)。

关于缝隙连结裂隙连结形成的细胞间直接信息传递，对于细胞发育、分化、生长的控制有重要作用。

裂隙连结的细胞信息传递是通过Ca2+实现的。

当Ca2+水平小于10-7mol/L时，连接蛋白通道充分开放，随着Ca2+浓度提高，通道孔径逐渐缩小，若Ca2+浓度高于5×10-5mol/L 时，则通道孔关闭。

该作用可能是通过亚基发生转动和滑动而实现的。

二、间接信息传递间接信息传递(indirect communication)是指细胞产生的信息分子分泌到细胞外，经扩散或血液运送到靶细胞(target cell)，信息分子与靶细胞受体结合，并通过一定机制将信息传递到细胞内部，从而靶细胞做出相应的反应。

第2节信息分子与受体一、细胞间信息分子凡是由细胞分泌的起调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息分子。

目前已知有：蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等），氨基酸及其衍生物，类固醇激素，脂肪衍生物，NO等。

二、细胞内信息分子在细胞内传递调控信号的化学物质统称为细胞内信号分子。

其物质组成表现为多样化，包括无机离子、脂肪衍生物、糖类衍生物、核苷酸、信号蛋白分子等。

人们习惯将cAMP、Ca2+、cGMP、DG、IP3等在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使（secondary messenger）。

三、受体受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能特异性识别信息分子并与之结合，进而引起细胞生物学效应改变的特殊蛋白质或糖脂。

共有两类：位于细胞膜上的受体称为膜受体，位于细胞内的受体称为胞内受体。

膜受体又包括①与离子通道偶联的受体，②与G蛋白偶联的受体；②具有鸟苷酸环化酶活性的受体；④具有酪氨酸蛋白激酶活性的受体。

能与受体呈特异性结合的信息分子则称为配体（ligand）。

细胞间信息分子是最常见的一类配体，某些药物、毒物、维生素等也具有配体的功能。

四、受体的特点1．高度特异性是指配体与受体的结合具有严格的选择性。

这种特异性结合无疑与二者空间结构的互补性有关。

2．高度亲和性体内信息分子的浓度一般都<10-8mol/L，但却具有极强的生物学活性，这足以说明配体和受体之间的亲和力极高。

3．结合反应的可逆性配体与受体之间通过非共价键结合，是一种可逆的过程，当生物学效应发生后，配体与受体解离。

受体恢复功能，配体被立即灭活。

4．可饱和性细胞上的受体数目有限，当配体浓度达到一定值后，细胞的受体全部被配体结合，配体数目的继续增加，不再表现出生物学效应的增强。

5．特定的生物学效应受体在细胞的分布种类和数量具有组织特异性，因此配体与特定组织细胞上的受体结合后，产生特定的生物学效应。

第3节受体介导的信息传递途径信息分子在分泌细胞分泌后，经一定的途径到达靶细胞，或者与靶细胞的膜受体结合，或者进入靶细胞内与细胞内受体结合。

信息分子与受体的结合不是目的，当这种结合的信息传递到细胞内特定的部位后，引起细胞的代谢或功能发生特异性改变才是最终的目的。

受体介导的信息传递至少存在五条途径，它们之间既相互独立又相互联系。

一、与离子通道偶联的信息传递途径接口：见《生理学》细胞的基本功能一章二、与G蛋白偶联的信息传递途径G蛋白(G protein/GTP binding protein)是位于细胞膜胞浆一侧，能与鸟嘌呤核苷酸结合并具有水解GTP活性的蛋白质。

G蛋白由α、β、γ三个亚基组成，其中α亚基可以结合GDP或GTP，同时具有GT P酶的活性。

在静息时G蛋白的α亚基上结合着GDP(即G-GDP，为非活化型)，受体处于与配体有高亲和力的活化状态。

（如图16-1,○A）当受体与配体结合后，与G-GDP的亲和性增高，于是便形成受体-配体-G蛋白-GDP 复合体。

该复合体形成后G蛋白的α亚基构象改变，与GDP的亲和力下降，与GTP的亲和力增大，于是GDP被胞浆中的GTP置换(即G-GTP，为活化型)。

（如图16-1,○B）在复合体完成GTP 置换的同时复合体分离为α-GTP和βγ。

α-GTP调控下游腺苷酸环化酶(Adenylyl cyclase，AC)、磷脂酶C(Phospholipase，C)、Ca2+、K+通道以及β肾上腺素受体激酶等。

（如图16-1,○C）在α-GTP发挥生物学效应的同时G蛋白水解GTP而变成α-GDP，即恢复到静息时的非活性型。

另一方面，当上述过程完成后配体与受体解离，于是受体也恢复到静息时的活化状态。

（如图16-1,○D）与G蛋白偶联有关的主要信息传递途径有：1．cAMP-蛋白激酶A途径这条途径的第二信使是cAMP。

信息分子与受体结合后，通过G蛋白调节AC的活性来控制细胞内cAMP的浓度。

细胞膜上有两类受体与该途径有关，一类是激动型受体，当信息分子与该类受体结合后，激活AC，使细胞内cAMP生成增加；另一类是抑制型受体，当信息分子与该类受体结合后，抑制AC活性，使细胞内cAMP生成减少。

与激动型受体结合的信息分子有：胰高血糖素、促肾上腺皮质激素、β型肾上腺素等；与抑制型受体结合的信息分子有：乙酰胆碱（M）、α型肾上腺素、阿片肽等。

cAMP浓度增加，激活依赖cAMP的蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。

PKA 是一个四聚体，由2个催化亚基和2个调节亚基组成。

每个调节亚基上有2个结合cAMP 的位点。

当调节亚基结合cAMP后，调节亚基与催化亚基解离，游离的催化亚基才表现出其催化活性。

PKA催化一些蛋白质的丝(苏)氨酸残基的羟基磷酸化。

如图16-2。

PKA的功能PKA在体内分布广泛，可催化许多细胞内蛋白质的磷酸化。

对一些关键酶的磷酸化是调节代谢途径的快速方式，蛋白激酶A能磷酸化的酶归纳如表16—1。

表16-1 蛋白激酶A对体内代谢酶的调节作用被磷酸化的酶活性改变代谢调节磷酸化酶b激酶激活促进糖原分解，抑制糖原合成糖原合成酶I 抑制抑制糖原合成丙酮酸激酶(肝) 抑制抑制糖酵解，有利于糖异生磷酸果糖激酶抑制抑制糖酵解，有利于糖异生激素敏感脂肪酶激活促进脂肪分解乙酰CoA羧化酶抑制抑制脂肪酸合成α—磷酸甘油转酰基酶抑制抑制脂肪合成HMGCoA还原酶抑制抑制胆固醇合成胆固醇羟化酶激活促进类固醇激素合成酪氨酸羟化酶激活促进儿茶酚胺合成蛋白激酶A还可磷酸化钙通道，引起Ca2+内流；磷酸化微管蛋白，引发细胞的分泌功能；游离的活性催化亚基进入核内，使转录调控相关蛋白的丝氨酸磷酸化，最终引起基因的表达水平变化。

2．IP3-Ca2+、钙调蛋白途径这条途径的第二信使是三磷酸肌醇（IP3）、二酯酰甘油（DG）及Ca2+。

细胞膜内磷脂酰肌醇的代谢非常活跃，并且与信息转导相联系。

磷脂酰肌醇在相应激酶催化下，肌醇的4,5-位羟基磷酸化而成为磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸，当激素(如儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、抗利尿素等)、神经递质(如乙酰胆碱、5-羟色胺等)与相应受体结合后，通过G蛋白的介导，可激活磷脂酶C，后者可将PIP2水解成二脂酰甘油DG及IP3，这二者都是第二信使。

如图16-3。

IP3是小分子化合物，可进入胞液内，从而将信息转导至细胞内，在内质网(肌肉组织为肌质网)膜表面有IP3受体。

IP3受体是分子较大的四聚体，其亚基的羧基端部分构成钙通道。

当IP3与受体结合后，受体变构，钙通道开放，贮存于内质网的Ca2+释放出来，使胞液内Ca2+浓度升高；内质网的Ca2+储备枯竭后，还能激活细胞膜的钙通道，引起细胞外Ca2+内流，也使胞液内Ca2+浓度升高。

胞液Ca2+浓度升高，可诱发一系列变化。

因此，IP3的作用是通过Ca2+而实现的，而大多数激素、神经递质、生长因子等都是通过受体-IP3途径升高胞液Ca2+水平。

如前述，极大多数激素等通过IP3引起细胞内Ca2+浓度升高，在神经、肌肉细胞中，神经冲动可使电压依赖性钙通道开放，Ca2+内流而使胞液内Ca2+水平升高。

有些激素通过cAMP激活蛋白激酶A，后者使钙通道磷酸化而变构开放，也可导致胞液内Ca2+浓度升高。

Ca2+升高可以激活Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶(Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase，CaM激酶)。

当钙调蛋白(CaM) 4个Ca2+结合位点结合Ca2+后，钙调蛋白变构，一些依赖Ca2+-CaM的蛋白激酶就被激活，后者的底物谱非常广，可以磷酸化许多蛋白质的丝(苏)氨酸残基，使之激活或失活。

由磷脂酶C水解PIP2，生成的DG是脂溶性，生成后仍留于细胞膜。

DG的信息传递途径引起短暂的蛋白激酶C的活化，主要与内分泌腺、外分泌腺的分泌、血管平滑肌张力的改变、物质代谢变化等有关。

三、与鸟苷酸环化酶偶联的信息传递途径该途径的第二信使是cGMP。

cGMP广泛存在于动物各组织中，其含量约为cAMP 的1/10~1/100。

cGMP由GTP在鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）的催化下生成，其生成和降解过程如下：鸟苷酸环化酶在脑、肺、肝及肾等组织中大部分是可溶性酶，而在心血管组织细胞、小肠，精子及视网膜杆状细胞则大多数为结合型酶。

GC的激活过程和AC不同，GC的激活间接地依赖Ca2+。

Ca2+通过激活磷脂酶C和磷脂酶A2使膜磷脂水解生成花生四烯酸，花生四烯酸经氧化生成前列腺素而激活GC。