空气污染：空气中细菌沉降、附着或被吸入污染
其他污染：昆虫等其他因素而污染
细菌还可能产生毒素物质、色素等代谢产物
污染控制
通过墙体、地板、屋顶、管线、水源、照明、通风和温
度湿度等功能正确设计达到内部的洁净环境
通过空气过滤时进入洁净室的空气符合要求
2 A，B，C，D分级定义 A级 高风险操作区，即直接影响操作的区域。像隧道灭菌烘箱、无菌灌 装、瓶子开口处、高压灭菌冷却区等需用100级层流。直接影响产 品质量，称A级。 B级 间接影响无菌操作区，直接环绕A级区域的地方，像无菌灌装房间、 高压灭菌冷却房间。 C和D级 进入无菌生产区的过度性洁净区。准备间、更衣间和缓冲间。
须运行30分钟以上、在取空气有菌量的区域，必须在取样 消毒。一旦验证开始，系统必须每天24小时，一周7天运行。 4-2 动态是指灌装机运行（但无粉灌入），测试区内有操作 人员存在的情况下取样。 4-3 静态是指在生产完成后，测试区无人的情况下，经过15 分钟-20分钟的净化后，再对测试区进行取样。 4-4 记录整个验证时期的温度、湿度和压差的操作参数。 4-5 高效过滤器每年必须进行完整性测试和记录。
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3 欧洲洁净级别要求
洁净级别 浮游菌
总平均粒子数 沉淀菌
欧洲（EU） 209E美国
≥0.5μM ≥5μM
CFU/M3
CFU/4 Hours
A级（静态） 100级 <1 <1
25P/ft3或875P/M3 0
A级（动态） 100级
100P/ft3或3500P/M3
0
<1 <1
B级（静态） 100级
洁净厂房空调系统
1
新版GMP征求意见稿
参考欧盟GMP 洁净级别 A：100级 B：100级 C：10000级 D：100000级
2
新老GMP风速与换气次数比较
区域
98版
新版
增至
A 无菌操作 B+A
C
A风速：0.25米/秒
A风速：0.45±20%米/秒 180%
C+A：A风速0.25米/秒，换 气次数约为400次/h;万级： 一般按25次/h，综合后约 100次/h左右
进高压灭菌斧准备间、清洗设备
C级（动态） 100,000级
同上
D级（静态） 100,000级 第一缓冲室、进洗室前缓冲室
洗瓶、隧道、洗衣房、更衣室、 11
药品生产环境的污染源和控制方法
污染源
与生产环境质量相关的微粒污染
微生物的污染
自身污染：患者或工作人员自身带菌污染
接触污染：和非无菌用具，器械和人的接触污染
5
1-2 工艺布局
❖ 按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合的理布局， 同一厂房内的生产操作不能相互影响，不同洁净度区域之间人 员和物流出入，要设缓冲区，防止交叉污染。
❖ 取样室（可设在储藏区）、称量室、备料间空气洁净度与生产 要求一致。
❖ 足够大的中间储藏室、设备清洗和储存、卫生设备清洗和储存。 ❖ 生产区和包装区分开，更衣室分开。 ❖ 不同洁净度工作服分别清洗、整理。 ❖ 取样室、中心称量室，采用层流设计。
4
1-1 洁净厂房设计
❖ 药厂总平面布置和工艺布局的总设计 整洁的生产环境，人流物流分开，相互不受影 响，不会造成交叉污染。
❖ 洁净厂房设计方法 －全封闭全空调，人流物流分开
－洁净度通过缓冲逐级提高，达到无菌的要求。 100级无菌室的设计，目前国际上一般采用比 较经济的做法：通过缓冲达到10万级，再通 过缓冲达到1万级，最后在1万级房间局部加 层流罩达到100级。
1 无菌生产区环境监控 1-1 生产洁净级别划分
洁净级别
适应室（区）
EU
209E
A级（静态） 冷却车
100级
无菌灌装机、灭菌隧道、高压无菌斧出料
A级（动态） 100级
同上
B级（静态） （区）
100级
无菌灌装室（区）、高压灭菌斧的冷却室
B级（动态） 10,000级
同上
C级（静态） 10,000级 室、消毒、更衣、缓冲、走廊
100P/ft3或3500P/M3
0
22
B级（动态） 10,000级
10,000P/ft3或
350,000P/M3 58P/ft3或200P/M3 5
5
5
C级（静态） 10,000级
10,000P/ft3或
350,000P/M3 58P/ft3或 200P/M3
20
20
10
E-6 日常生产环境监控
一般25次/h
B+A：A风速0.45米/秒，换 气次数约为650次/h;辅助房 间应适当提高，B级有A级层 流贡献30-45次/h ，综合后 约150次/h左右
一般25次/h
180% 基本相当
C+A
大约100 次/h
大约100 次/h
基本相当
D
原30万级：大约12 次/h
大约15次/h
略有增大
3
一、洁净厂房
❖ 洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工 作室的照度宜为300勒克斯，对照度有特殊要求的生产部 位可设置局部照明。厂房应有紧急照明设施。
❖ 洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品产生污染。 100级洁净 （区）不得设置地漏。
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4 验证取样条件 4-1 在取样空气系统验证区域必须连续运行6小时以上，层流必
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E-5 欧洲和美国的GMP对环境控制要求
1 概论 欧洲共同体药物控制局（MAC＝The Medicines Control Agency） 环境控制要求，验证环境控制要达到A，B，C，D条件。美国标准 209E中提出无菌100级，清洁10,000级和辅助100,000级的微粒和微 生物控制要求。
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1-3 洁净厂房建筑要求
❖ 洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、 无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。墙壁与地面的交 界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于 清洁。
❖ 洁净室（区）内各种管道、灯具、风口不易清洁 的部位。与墙壁或天棚的连接部均应密封。
药品生产企业必须有整洁的生产环境。 厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。 生产、行政、生活和辅助区的总体布置应合理，不得互相防
碍。 相邻的厂房之间的生产操作不得相互防碍。 在遵守国家总体工业规划的同时，选择大气含尘、含菌浓度
低、无有害气体，自然环境好的区域。 平面布置合理，人流、物流分开，避免交叉污染。 厂区绿化尽量多种草坪，少种花粉类的植物。