问题：用作方法学研究最好是粗品。
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
0.38
7.05 8.07
22
主要杂质的归属
• 有苯环的位置异构体引入的杂质-氟西汀的 间位异构体
• 与苯环亲核取代相关的反应副产物 • 与起始原料制备工艺相关的杂质
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与工艺路线相关的杂质
• 不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质 进行编号，针对性的对杂质进行归属。
• 不同合成路线API的杂质谱是不一致的 • 起始原料精制对终产品杂质会有很大影响
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关键工艺参数范围的确定
• 实验室阶段进行的关键工艺参数范围确定
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工艺放大相关的问题
• 工艺放大不是反应容量简单几何放大 • 由于生产批量的放大，通常会带来一下几
个方面的问题 参数控制超出设定限度 物料浓度和反应条件不均匀 操作时间延长
• 工艺放大会造成产品质量的变化，导致临 床试验样品和大生产产品的质量差异
• 原料药生产企业倾向于采用更短的生产工艺，采 用更复杂的化工中间体作为起始原料
• 起始原料的工艺、质控信息缺失，起始原料质量 对后续工艺和终产品质量的影响未知。
• 起始原料的来源和工艺变更对终产品质量可能造 成的负面影响不能确定。
6
起始原料选的和质控基本考虑
• 当起始原料的质量发生潜在变化时，不应 对API造成负面影响
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
3
生产工艺研究目标
• 建立能够稳定、重现地生产出符合特定质 量标准的规模化生产工艺
• 提供符合要求的原料药（API) • 提供稳定、可控并具有放大生产可行性的
20
综合案例：生产工艺对API杂质谱的影响 • 举例：起始原料有7种合成工艺，不同合成
工艺对产品质量的影响 注意：有些杂质紫外相应高不一定含量大
（确定杂质结构的重要性） 提到钯碳检测的问题
21
• 推测和确认主要杂质的结构有助于建立适 当的杂质检查方法，有些杂质在流动相中 不稳定，采用其他方法检测。
16
搅拌不均匀导致的副反应
• 由于批量大方导致搅拌的均匀性不能在短 时间内完成，反应底物或者实际的局部浓 度过高或过热都会导致副反应的发生。
17
操作时间延长的问题
• 与实验室的小试工艺相比，放大生产批量 时，工艺操作时间通常都会延长
• 对于多数反应而言，反应时间的延长意味 着副产物的增加
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降低工艺杂质
24
结语
• 工艺开发过程也是对工艺的理解逐步深入 的过程
• 工艺研发的目的不仅仅是制备合格的原料 药，同时还要建立稳定地生产工艺和可靠 质量控制体系（实验室工艺很难完成）
• 对工艺过程的深刻理解是建立有效地质量 控制体系的基础
25
• 通常优化工艺来减低杂质水平，比进行杂 质的安全性评估容易
• 两条途径降低杂质 减少杂质生成 提高分离纯化方法的选择性
19
对杂质结构进行确证对于降低杂质水平具有重要意义
举例一个反应，通过对中间体杂质水平进行 质控，分析可能产生的杂质，然后通过采 取一定措施使杂质能够生成目标中间体 （了解杂质来源的重要性）
1.02
1.69
11
问题：起始原料中杂质含量问题（杂质的限 度问题）
12
关键工艺步骤和工艺参数的界定问题
• 关键质量属性：如杂质谱、粒度、晶形 • 关键工艺：影响关键质量属性的工艺 • 关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围
问题：用关键质量属性跟关键工艺相关联， 确定关键工艺参数（不同溶出度曲线做例 证，某种晶形溶出度效果好，晶形即为关 键质量属性）
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参数控制超出设定限度的问题
• 由于放大工艺的设备容量很大，对生产工艺进行 精密控制的难度也相应变大，很容易发生操作参 数超出设定限度的情况，比如加热过程中的过热 和冷却过程中过冷现象经常发生。
• 注册过程中申请人也希望将工艺参数的范围尽量 放宽，以减小现场检查中违规的风险。但放宽参 数范围对产品质量产生负面影响的风险很大，必 须有适当的验证结果给予支持
生产工艺 应关注问题： 实验室批次对工艺了解只有30~40%，所以尽
量把批次放大。
4
存在的主要问题 起始原料的控制问题 关键工艺步骤的参数的界定问题 工艺放大和验证相关的问题 降低工艺杂质的相关问题
5
• 关注问题：起始原料太靠前，前期工艺不受GMP 控制，有失控危险
• 目前普遍存在起始原料质量控制项目太少，大部 分只有性状、熔点、HPLC法控制纯度（无方法 学验证）
来源、结构、性质，及其纯化和质控方法 的合理性 • 起始原料对终产品质量的影响 杂质谱 物理性质：晶形、力度、其它粉体学性质 注意：中间体杂质提前控制，少发补
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如何确定起始原料的质控限度
考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱 的影响可以为制定起始原料的质量标准提 供有力的支持。具体方法可以采用起始原 料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂 质加入后续反应，然后考察终产品的杂质 谱。考虑到后续工艺中提取分离操作和终 产品的纯化过程，有时候对起始原料质控 标准控制的过分严格可能是不必要的。
7
工艺路线越短，由起始原在的生产工艺），是建立起始 原料质控方法的基础
考察不同质量的起始原料对后续工艺，尤 其是API杂质谱的影响
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评价起始原料合理性的基本考虑
• 工艺杂质是质控评价的一项重要内容 • 评价需要组构成的工艺来了解工艺杂质的