疾病的分子机制
Molecular Mechanism of Disease
单基因病
多
白化病患者
基 因 病
Duchenne肌营养不良症 Duchenne肌营养不良症 （假性肌 （假性肌肥大型）
染色体病
唇裂与腭裂
21三体综合 症患儿 （先天愚型）
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一、基本概念与分类 （Basic concept and classification） classification）
【Mechanism】 Mechanism】 苯丙氨酸羟化酶类缺陷有关。 苯丙氨酸羟化酶类缺陷有关。 酶缺陷主要原因是基因的错义突变、缺失以及剪接突变造成的。 酶缺陷主要原因是基因的错义突变、缺失以及剪接突变造成的。
q 12q22 - q24.2 p Chromoseme12
PKU型（99%） PKU型（99%） 苯丙酮尿症 BH4型（1%） BH4型（1%）
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5. 重复性（Repetition） 重复性（Repetition）
基因突变总是以一定的频率在某一基因位点上反复发生。 基因突变总是以一定的频率在某一基因位点上反复发生。 【For example】 example】
▲白化病基因可以在不同的个体重复出现。 白化病基因可以在不同的个体重复出现。 ▲表现为种族性，如镰形红细胞贫血病只在黑人中出现。 表现为种族性，如镰形红细胞贫血病只在黑人中出现。
保守区
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（二）基因病分类 （Classification of genic disease） disease）
1 单 基 因 病
2 多 基 因 病
3 获 得 性 基 因 病
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1．单基因病（Single gene disorder） 单基因病（ disorder）
由单个基因缺陷引发的疾病。 由单个基因缺陷引发的疾病。 【 Genetic phenotype】 phenotype】 显性遗传（多数） 隐性遗传、 性连锁遗传（血友病） 显性遗传（多数）、隐性遗传、X性连锁遗传（血友病）。
■
终止密码发生突变成为编码氨基酸的密码子时， 终止密码发生突变成为编码氨基酸的密码子时，多肽链 合成不能被及时终止，形成异常延长的肽链。 合成不能被及时终止，形成异常延长的肽链。
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■
抑制基因突变（ 抑制基因突变（Suppressor gene mutation） mutation）
在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变， 在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其 中一次抑制了另一次突变的遗传效应。 中一次抑制了另一次突变的遗传效应。 【For example】 example】 单纯β 单纯β 6 谷→缬，产生HbS病，造成死亡。 产生HbS病 造成死亡。 Hb Harlem是β链 Harlem是 第6位谷→缬， 位谷→ 第73位天冬氨酸→天冬酰胺； 73位天冬氨酸→ Hb Harlem临床症状较轻，其原因是β73突变抑制了β6 Harlem临床症状较轻，其原因是β73突变抑制了β 突变的有害效应。 突变的有害效应。
苯丙氨酸羟化酶缺陷 鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP－CH）等 鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP－CH）等
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2．葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷 葡萄糖- 磷酸脱氢酶（ PD）
【Clinic symptom】 symptom】
杂合子患者，正常情况下体症并不明显，但在某些诱导因子（ 杂合子患者，正常情况下体症并不明显，但在某些诱导因子（氧化 剂类药物或感染）作用时，溶血出现加剧。 剂类药物或感染）作用时，溶血出现加剧。
G→C
┄ GCC ┄ GCC 转录 ┄ CGG ┄ 翻译 ┄精氨酸┄ 精氨酸┄
┄CGU ┄ 翻译 ┄精氨酸┄ 精氨酸┄
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■
错义突变（ 错义突变（Missense mutation） mutation）
DNA分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸 DNA分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸 被另一氨基酸所取代。 被另一氨基酸所取代。
A
A1
A2
A3
A4
【复等位基因】 复等位基因】 一个群体中同一基因的全部序列上存在3个或3 一个群体中同一基因的全部序列上存在3个或3个以上 的等位基因，表明这个基因存在复等位基因。 的等位基因，表明这个基因存在复等位基因。
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2. 可逆性（Reversibility） 可逆性（Reversibility） 【正突变】（Positive mutation） 正突变】 mutation） 一个显性基因A可以突变为隐性基因a 一个显性基因A可以突变为隐性基因a。 【回复突变】（Recessional mutation） 回复突变】 mutation） 同样隐性基因a也可突变为显性基因A 恢复原来状态。 同样隐性基因a也可突变为显性基因A，恢复原来状态。 3. 有害性（Malfeasance） 有害性（Malfeasance） 生殖细胞突变
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四、基因突变一般特征
（Characteristics of gene mutation） mutation）
1. 多向性 同一位点（Locus） 同一位点（Locus）上的同一祖先基因可独立发生多 次突变，形成等位基因（ 次突变，形成等位基因（Multiple gene）。 gene）
6. 随机性（Random city） 随机性（ city）
对不同的基因而言突变的发生的几率相同的， 对不同的基因而言突变的发生的几率相同的，但对个体来 讲突变发生是随机的。 讲突变发生是随机的。
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五、单基因病的发病机制
（Pathogenesis of single gene disorder） disorder）
2．多基因病（Multifactor gene disorder） 多基因病（ disorder）
由多基因的结构或表达调控的改变引发的疾病。 由多基因的结构或表达调控的改变引发的疾病。 【Clinic disease】 disease】 高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。 高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。
4. 稀有性（Singularity） 稀有性（Singularity） 人类的基因在群体中的自然突变率为： 10-6～10-4/生殖细胞/位点/代 例如， 例如，FⅧ（AHG）基因突变率为2.0×10-5，100万个 AHG）基因突变率为2 100万个 生殖细胞中有20个细胞的AHG基因发生突变。 生殖细胞中有20个细胞的AHG基因发生突变。
▲
▲
Ⅴ (Transversion)：嘌呤与嘧啶之间的置换。 颠换(Transversion)：嘌呤与嘧啶之间的置换。 颠换
转换(Transition)：嘌呤与嘌呤或嘧啶与嘧啶之间的置换。 转换(Transition)：嘌呤与嘌呤或嘧啶与嘧啶之间的置换。
■同义突变（Same-sense 同义突变（Same-
■整码突变（Codon 整码突变（
mutation） mutation）
如插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变。 如插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变。 3.染色体错误配和不等交换（ Mispaired synapsis and 染色体错误配和不等交换（ unequal crossing-over） crossing-over）
3．获得性基因病
由病原微生物感染引起的，不会遗传。 由病原微生物感染引起的，不会遗传。
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二、基因突变的原因 (Causes of gene mutation) mutation)
自发突变 基因突变原因分类 诱发突变
1. 自发性损伤 指DNA复制时自发错配。 DNA复制时自发错配。 2. 突变剂 指能引起基因错配、缺失、损伤的各种化学、物理、 指能引起基因错配、缺失、损伤的各种化学、物理、 生物的因素。 生物的因素。
（一）基因突变（Gene mutation） 基因突变（ mutation）
基因组DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变 基因组DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变。
▲突变频率明显高于平均数
突变热点（ 突变热点（Hot spots of mutation） mutation）
▲突变频率明显低于平均数
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2. 移码突变和整码突变（Frame-shift & codon mutation） 移码突变和整码突变（Framemutation）
■移码突变（Frame-shift 移码突变（Frame-
mutation） mutation）
DNA链上插入或丢失1 DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个（但不包括三个或 个甚至多个（ 其倍数）碱基， 其倍数）碱基，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生 了相应改变。 了相应改变。
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三、基因突变的类型（Types of gene mutation） 基因突变的类型（ mutation）
基 因 突 变 类 型
碱基置换突变
移码突变和整码突变
染色体错误配和不等交换
1. 碱基置换突变
■
概念
一个碱基被另一碱基取代而造成的突变。 一个碱基被另一碱基取代而造成的突变。
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代谢酶类缺陷疾病 Single gene disorder Hb结构异常和数量缺陷疾病 其他蛋白因子缺．苯丙酮尿症（Phenylketonuria） 苯丙酮尿症（Phenylketonuria）
【Clinic symptom】 symptom】
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患儿智力低下，皮肤、毛发色浅， 患儿智力低下，皮肤、毛发色浅， 尿中含有大量的苯丙酮酸和鼠嗅味。 尿中含有大量的苯丙酮酸和鼠嗅味。
or synonymous mutation） mutation）