药品名称/剂型/规格 注册类别 适应症 用法用量 （换算成日用量） 样品信息： 原料药/辅料 处方/工艺/质量标准/使用说明书 自检报告书（COA） 迁移研究用药品批号：同稳定性试验，主要 为加速和长期留样。
收集有关的药包材信息
直接与药品接触的药包材信息（初级包装） 基本信息： 药包材名称（标准名称） 材质/规格/型号/生产商（供应商） 注册证/执行的标准/材料成分表 样品信息： 批号/生产商COA/自检COA 重点关注：外包装/预处理工艺；有关的 次级包装 必要时追踪：管制瓶的玻璃管供应商/塑 料瓶、盖、接口等的粒料供应商/胶塞的 原料胶的供应商；提供证明和有关资料。
1999
2005
国外主要参考资料（二）
学术机构/协会 内容 PDA PDA J Pharm Sci and Tech ；Technical （美国注射剂协会） Reports
PQRI SAFETY THRESHOLDS AND BEST PRACTICES FOR （美国产品质量研究 EXTRACTABLES AND LEACHABLES IN ORALLY 协会） INHALED AND NASAL DRUG PRODUCTS （OINDP） 2006 Parenteral and Ophthalmic Drug Products （PODP） Leachables and Extractables Working Group 2009
分配平衡
吸附
接触界面
药品的安全性评价
药+包装=药品 商品
药（API） 安全性评价 急性毒性 长期毒性 致畸性 致癌性 致突变 生殖毒性 刺激性 溶血性 药包材 安全性评价 材料生物相容性 （药包材依据）
药物制剂 + 合适的包装 = 安全使用
与药品相容性 吸附影响 浸出物影响 浸出物毒性
药品包装材料安全性
已发表的有关论文
国外主要参考资料（一）
年份 官方颁布 药典：USP 1998 EP FDA 、EMEA指南 Guidance for Industry：Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics Guideline on plastic immediate packaging materials 内容
PQRI 分类 OINDP
PODP OINDP PODP PODP
吸入式气雾剂和溶液， 最高 鼻用喷雾剂 注射液，注射混悬液 最高 吸入式粉雾剂 高 注射用无菌粉末和粉 高 末剂 眼用溶液或混悬液 高 局部用递送系统 中 局部用药液和混悬液； 中 局部和喉部用气雾剂 口服溶液或混悬液 中 口服片剂口服胶囊 低 （软、硬）
HPLC ICP-OES GC-MS LC-MS DAD CAD 原子吸收分光光 度计 质谱 质谱 材料中的有机物添加剂迁 移量测定 元素或离子的迁移量测定 挥发性成分的迁移量测定 HPLC中成分的迁移量测 定 二甲基硅油迁移量测定
FTIR-ATR 红外-衰减全反射
药包材相容性研究内容
提取研究
迁移研究
药品与药包材相容性研究介绍
一 试验依据 二 试验方法 三 案例分析
试验前
调研产品的同时调研包装形式和材料 项目立项 确定风险类型与给药途径剂型和包材接触形式关系 收集选择 初步确定剂型、包装形式、材料、给药方式、 包装组件（初级和次级）、合格包材供应商（两家以 上）、提供样品、或参考已有的包材的提取研究的结果。 预实验确认 YBB标准规定，外观、尺寸、组件间配合、注射剂包装清 洁度、外包装、处理工艺、澄清度、硅油含量、已有胶 塞提取试验参考。基本选定包材供应商。
药包材相容性研究内容
提取研究
迁移研究
吸附研究 安全性评价
相容性研究试验方案—迁移研究
根据药品的处方和可提取物，选择迁移方法。 迁移研究的目的和方法：富集样品方法研究，主要的迁移研 究方法。回收率试验符合要求；测定药品中的迁移物的含量。
迁移方法 固相萃取 方法的说明 适用于LVP，测抗氧剂等有机添加剂
明显的相互影响 较低的相互影响
药包材相容性研究试验基本信息
根据基本信息和参数，确定研究的接触组件：
风险类型：吸入制剂、注射剂、眼用制剂； 接触系统：初级包装组件或影响明显的接触系统； 接触时间：产品生命周期内的末段时间； 接触面积：直接接触面积/单位重量或体积
收集有关的药品信息
基本信息：
吸附研究 安全性评价
吸附研究主要以药品稳定性研 究为主，样品储存中主要含量是否 改变？如果改变是否由药品包装引 起？ 药品迁移研究时间点与稳定性 试验一致。 加速试验 0月 3月 6月 长期留样 0月（3月）6月 …
药包材相容性研究内容
提取研究
迁移研究
吸附研究 安全性评价
相容性试验研究与结果评价间的关系
基因毒性物质，用于未知物 评价。<0.15μ g per day （OINDP/PODP） <5 μ g per day（OINDP） <150 μ g per day（PODP） 由绝对数值换算成相对值， 用于分析应用。 毒性类别的区分和确认
SCT
QT AET SAR
Proposed Safety Classification of Extractables/Leachables （PQRI最近的研究报道）
检测方法 HPLC TLC ICP-OES GC-MS LC-MS FTIR-ATR 主要检测器 DAD/CAD 显色剂或UV 检测成分 材料中的有机物添加剂 无紫外吸收的添加剂， 检测限度试验
原子吸收分光光度计 元素或离子的含量测定 质谱 挥发性、半挥发性成分 质谱 红外-衰减全反射 HPLC中未知物的鉴别 二甲基硅油含量测定
提取试验 迁移试验 吸附试验
可提取物
浸出物
吸附原料药辅料
包材中的组分 确定结构 建立检测方法学
药品与浸出物交互影响 直接/间接：有效性 潜在 毒性：安全性
安全性评价常用词
名词
TTC
英文全称/代表含义
Threshold of Toxicological Concern毒理学关注阈值
应用
PDE
Permissible Daily Exposure 每日允许最大暴露量
提取方法：
Table 3. Extraction Method Versus Extraction Solvent Map (1, 4) Aqueous Mixed Organic pH 2.5 pH 9.5 IPA/Water IPA Hexane Testing for the LDPE and PP Soxhlet ------X X Reflux -----X X Sealed Vessel X (2) X (2) X (3) ---Testing for the Label Sealed Vessel X (2) X (2) X (3) ----
药品与药包材相容性研究试验
一 试验依据 二 试验方法 三 案例分析
法规、标准和有关论文
年份
2000年 2002年 2004年 2012年 2013年
内容
《药品包装用材料、容器管理办法》（暂行） 《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》 《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》 《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究 技术指导原则（试行） 《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性 研究技术指导原则（征求意见稿）》 《中国药典》 药包材国家标准YBB
企业新药研发不可或缺
• 尤其是：对风险类型高、新型包装材料和 形式及特殊包装系统等。 • 包材成分复杂性、药品性质的多样性、技 选择包装材料的必须 术手段的局限性和多学科交叉综合性。 •有助于选择满足产品适用要求，达到产品 预期使用目的的合适的包装材料；
与企业新药研发同步进行
及时发现因包装不当存在的问题及时调整； 不因此缺项而影响审评和审批。
药品与药包材相容性研究 试验方法与案例分析
江苏恒瑞医药股份有限公司 2014年9月17日青岛
药品有效性 安全性 质量可控
活性成分 API 制剂工艺 FORMULATION 药用辅料 Accessories 药品包装 Packaging
安全有效
质量控制
药物与包装材料接触示意图
包装材料相
接触药品相
浸出
药包材相容性研究内容
提取研究
迁移研究
吸附研究 安全性评价
药包材相容性研究内容
提取研究
迁移研究
吸附研究 安全性评价
相容性研究试验方案—提取研究
提取研究目的和方法：分为材料提取和模拟药品提取；得到可提取 物，鉴定可提取物，进行可提取物测定方法学研究。 提取溶剂：
Table 2. Material Versus Extraction Solvent Map (1, 3) Aqueous LDPE and PP Label pH 2.5 X X pH 9.5 X X Mixed IPA/Water X4 X Organic IPA X --Hexane X --Thermal (2) X X
溶剂萃取
水解-萃取 微波消解
LVP/SVP乳剂，有机溶剂萃取
水解原料药或辅料中干扰测定的成分 元素、离子迁移测定
直接测定
复溶试验 离心分离 电子显微镜
规格小、原辅料成分含量小不影响测定的情况
冻干粉针，胶塞硅油的浸出 排除固体物的干扰 观察玻璃内表面的变化
相容性研究试验方案—迁移研究
迁移物检测方法学研究：回收率试验符合要求；其它方 法学研究同可提取物。 主Байду номын сангаас的检测方法： 检测方法 主要检测器 检测成分