慢性粒细胞白血病治疗的研究进展发表时间：2011-11-03T09:37:37.873Z 来源：《中外健康文摘》2011年第23期供稿作者：曲洪澜冯四洲[导读] 慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。

曲洪澜1 冯四洲1，2（1内蒙古林业总医院血液科 022150;2中国医学科学院血液病研究所 300020）【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）23-0034-02【摘要】慢性粒细胞白血病是起源于多能干细胞的克隆增殖性疾病，CML发病是由于导致异常增高的酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白所致。

近年来，CML有许多治疗方法可以选择，α-干扰素治疗使CML-CP患者能够取得较好的完全细胞遗传学缓解率(CGR)和分子生物学缓解；甚至可能治愈。

格列卫对CML的治疗在血液学和细胞遗传学方面取得良好的疗效，但很少会导致分子生物学的完全缓解，少数患者都存在着复发的危险和相关的克隆异常，因而格列卫是不能治愈CML的。

同异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前治疗CML最好的方法,可以提高患者的生存期而且可以治愈。

【关键词】慢性粒细胞白血病干扰素格列卫造血干细胞移植慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。

85％的患者处于慢性期，一般经3-5年后发展为加速期，6-18个月进入急变期。

近年来的研究表明，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），α-干扰素、BCR-ABL酪氨酸酶抑制剂如格列卫等的治疗明显地提高了慢性粒细胞白血病的预后[1]。

本文拟就这三种方法治疗CML进展作一综述。

1 α-干扰素1.1临床资料1.1.1干扰素最适剂量[2] 一般认为其始剂量为5MU/m²•d，或达到获显著血液学疗效的最大耐受量及患者出现毒性症状需减量，根据WHO毒性反应调整剂量。

临床治疗剂量5×106U/m²时，毒副作用即可出现。

1.1.2疗效临床观察表明CML患者α-干扰素治疗比马利兰和羟基脲有更长的生存期，大部分患者应用干扰素单药治疗取得很好的血液学缓解和长期生存。

长期随访发现干扰素治疗使慢性期CML患者能够取得15-25%的完全细胞遗传学缓解率(CGR),其中部分患者可取得分子生物学缓解；少部分患者获得CCR也获得了长期无病生存，也可能已治愈。

近来的研究表明CML的特异细胞毒性T细胞与α-干扰素治疗发生疗效有关。

其他的一些资料也证实α-干扰素诱导患者产生的T细胞介导的反应是干扰素作用之一，最近在体外研究资料表明干扰素基本活性是针对CML干细胞而不是分化。

2 格列卫2.1 临床资料 STI571(格列卫)的问世是CML治疗的主要进展之一，于1998年开始应用于临床，成为CML治疗的金标准，它很快代替了干扰素成为治疗CML的一线药物。

但大多数临床数据表明格列卫治疗CML虽然疗效显著但还不成熟，大部分试验治疗初诊CML患者临床观察不足2年，其中位生存期为4～6年，然而有关格列卫实验和临床数据包括这些患者早期获得的细胞遗传学缓解证据开始受到了众多研究者极大的关注。

2.1.1格列卫最适剂量和用药时间 CML-CP400mg/d，CML-AP/BC 600mg/d，无效增至800mg～1000mg/d，其半衰期为14～16小时,每天1次用药即可。

常见的毒副作用包括恶心、皮疹、肌肉痉挛以及骨痛；偶有骨髓抑制，导致贫血、嗜中性粒细胞减少以及血小板减少；肝脏毒性少见；给药剂量较大时可有下肢水肿以及水钠潴留等。

该药的最大耐受剂量或剂量限制性毒性剂量尚未明确。

2.1.2作用机制许多肿瘤存在蛋白激酶活性上调，格列卫作为蛋白激酶抑制剂之一被研制成功，它是一种相对选择的血小板衍生生长因子和胸苷激酶抑制剂。

在体外实验中，格列卫在1～10UM浓度时，能选择性对抗CML细胞系和原代细胞，它能抑制90%以上的CML祖细胞,但对正常的造血祖细胞无明显作用。

因此,不仅对α-干扰素耐药的CML患者使用格列卫治疗能达到完全缓解，而且格列卫治疗加速期或急变期的患者也取得了较好的疗效。

2.2 耐药机制尽管临床研究表明格列卫治疗CML疗效确切，但部分患者会出现格列卫耐药现象。

不少研究表明BCR-ABL基因扩增和突变能够阻止格列卫与BCR-ABL蛋白的有效结合，而且整个病程中均能出现能够导致BCR-ABL非依赖白血病细胞生长的继发性基因突变，但这些机制只能解释一部分CML患者格列卫耐药的原因。

CML起源于造血干细胞的过度克隆性增生，像正常造血干细胞一样CML干细胞也能分化，但对疾病状态的维持作用很小。

有研究表明CML细胞分化状态不同对格列卫的反应也不同。

格列卫对处于分化状态的CML祖细胞有一定的毒性，但干细胞相对或完全对格列卫耐药。

一项研究评价格列卫对CML恶性祖细胞的作用，发现格列卫能够对CD34+／CD38-原始祖细胞和CD34+／38+定向祖细胞抑制作用，但不能明显增加这些细胞的凋亡，表明格列卫是通过逆转扩增而不是增加凋亡来抑制CML 祖细胞。

这些研究表明格列卫治疗CML能够恢复正常造血是通过去除CML祖细胞的扩增优势而不是清除所有的祖细胞。

此外,其他一些研究者发现CML CD34+祖细胞对格列卫也具有不被格列卫杀灭的敏感性，格列卫几乎可以杀死所有正在分裂的细胞，但处于静止期的CD34+细胞可以存活，这些细胞的存在可能与长期治疗后的疾病复发有关。

研究者普遍关注的问题是CML患者采用格列卫治疗达到CGR后是否已获治愈？Bhatia等发现CCR后的15例患者均检测到残存BCR-ABL+祖细胞，这一结果表明格列卫不能完全清除原始恶性造血祖细胞,因此,格列卫不能治愈CML。

CML干细胞对格列卫耐药的机制还不清楚，但造血干细胞的生物学特征使它们难以成为格列卫的有效靶细胞。

2.3残留病研究表明即使格列卫治疗取得疗效的CML患者,也存在着残留病。

RT-PCR技术证实残留的存在；此外,格列卫治疗后还会出现新的细胞遗传学异常。

一些研究结果表明CML采用格列卫治疗达到CCR后即使检测不到BCR-ABL融合基因的转录也有可能复发。

2.4新的细胞遗传学异常对46例格列卫治疗后达到完全细胞遗传学反应(CGR)或主要细胞遗传学疗效(MCR)的CML患者的外周血和骨髓进行克隆分析发现大多数患者恢复多克隆改变，但7例（15%）患者在Ph染色体阴性的细胞中发生了克隆性细胞遗传学改变。

这些细胞遗传学异常通常和MDS 相关。

有学者报道格列卫治疗7例慢性期或加速期的CML患者，其Ph染色体转阴，但检测到克隆性异常，所有患者均有形态上的发育异常，3例患者可见到最常见的细胞遗传学异常是三倍体8。

这些克隆性改变由格列卫引起似乎是不可能的，因为FLalkow等在20多年前就报道了在CML中存在Ph染色体阴性的克隆细胞。

但格列卫仍可能与这些异常克隆的出现有关，CML存在Ph染色体阴性克隆的一个解释是CML实际上是正常造血干细胞和CML克隆及其多种无法检测到的异常干细胞克隆共存的一种表现。

传统的抗白血病治疗有广泛抑制异常克隆的活性，而CML特异性的靶向治疗如格列卫对缺乏BCR-ABL的其他异常克隆细胞活性，当占优势的CML克隆减少时，前者进一步扩增才被检测到。

3 干细胞移植3.1 异基因或同基因骨髓移植异基因或同基因骨髓移植是治疗CML的有效手段，能够获得长期无病生存。

通过清髓性的放化疗，消灭白血病克隆，并使植入的正常供者源的干细胞重建造血，达到治愈CML的目的。

同时供者来源的异基因骨髓细胞可发挥移植物抗白血病作用，有效地防止复发。

3.2 非清髓性造血干细胞移植（NST）近来越来越多的证据表明大剂量放化疗预处理并未完全清除恶性病变,而移植物抗白血病效应(GVL)的作用越来越重要,与HSCT的治疗相关,且对疾病的复发很重要。

对于偏大或合并其他脏器疾病的血液系统恶性肿瘤患者采用相对低毒性、小剂量、非清髓性预处理方案,其目的是提供足够的免疫抑制以达到异基因造血干细胞的植入,形成供受体造血干细胞混合嵌合体(MC),即非清髓性造血干细胞移植(NST)。

NST是通过供者干细胞的植入介导宿主抗移植物耐受性而设计的，NST的基本原理是诱导最佳的移植物抗白血病（GVL）效应来清除所有的恶性细胞，因此理论上NST应该对CML最有效。

另外，将格列卫与NST结合也可以进一步改善其疗效，从而减少GVHD和骨髓抑制等并发症。

3.3 无关供者骨髓移植（URD-BMT）与allo-BMT 相比URD-BMT受到供者来源和GVHD等不利因素的限制，这就要求在进行移植时加强预处理及GVHD的预防。

研究结果表明：ATG的剂量是关键因素,在预处理方案中ATG用足量的患者预后较好，对CML URD-BMT治疗是一个有效的方法，其主要是增加T细胞的损耗而发挥作用。

3.4 allo-BMT复发的治疗 allo-BMT后复发治疗有以下几种方法：停用免疫抑制剂、化疗、原供者淋巴细胞输注(DLI)、干扰素、第二次骨髓移、格列卫。

其中通过异基因免疫调控反应引起的移植物抗白血病（GVL）效应而发挥作用的。

参考文献[1]Hagop Kantarjian (Chair)，Junia V. Melo,Sante tura,Sergio Giralt,and Moshe Talpaz et al. Chronic Myelogenous Leukemia:Disease Biology and Current and Future Thrapeutic Strategies .American Society of Hematology,2000,90:90-108.[2]Hanneke C.Kluin-Nelemans,Georgina Buck,Saskia le Cessie,et al Randomized comparison of low-dose versus high-dose interferon-alfa in chronic myeloid leukemia:prospective collaboration of 3 joint trials by the MRC and HOVON groups Blood,2004,103:4480-4415.。