Approved (US): advanced melanoma after previous therapy Phase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE)
Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS)
T cell
最新.
TCR
MHC
PD-1 PD-L1
Cancer cell
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最新.
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Slide 3
最新.
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Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting
新单药 后线治疗
肿瘤药物的发展策略
二线治疗 一线治疗
新联合化疗
辅助/新辅助
最新.
Development Stage
Approved (US): advanced melanoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CT Phase III multiple tumors (NSCLC, melanoma, RCC, HNSCC, GBM, gastric)
8
多西他赛 疗效恒定
Shepherd 2000 Hanna 2004
Shepherd 2003 Garon 2014
Reck 2014
BSC 4.6 月
4.7 月
厄罗替 多西他赛 尼
7.5月 1年生存率 37%
8.3 月 1年生存率 29.7%
6.7 月
多西他赛 +雷莫芦单抗
9.1 月
10.5 月
Phase I
最新.
11
抗PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）
Antibody
MEDI4736 (durvalumab)
MPDL3280A (atezolizumab)
MSB0010718C (avelumab)
Molecule
Development Stage
Engineered human IgG1
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结论
• POPLAR II随机研究表明生存期改善与PD-L1表达有关 - OS HR=0.46 TC3或IC3患者（高PD-L1表达） - OS HR=1.12 TC0或IC0患者（低PD-L1表达），与多西他赛比较无获益 - OS HR=0.77 ITT人群 - 中期数据随访小于10个月
• Nivolumab显著提高ORR （P=0.0083） 、PFS（P=0.0004） • Nivolumab疗效与PD-L1表达无关 • 安全性比多西他赛好 • 2015.3.4 FDA批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症
最新.
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二/三线治疗晚期NSCLC #8010
9.7 月 （非鳞癌）
7.9 月（＜9月PD） 10.3 月（腺癌）
培美曲赛 多西他赛+ nintedanib
7.9 月
10.9 月 12.6月
最新.
9
体突变发生率 (/Mb)
横纹肌肿瘤 尤因肉瘤
甲状腺肿瘤 AML
成神经管细胞瘤 类癌
神经胶质瘤 前列腺癌 CLL
低分级胶质瘤 乳腺癌 胰腺癌
多发性骨髓瘤 肾透明细胞癌
最新.
Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010
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抗PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤）
Antibody Nivolumab
Pembrolizumab Pidilizumab AMP-224
Molecule Fully human IgG4
Humanized IgG4 Humanized IgG1 Fc-PD-L2 fusion protein
• 用SP142的IHC在TC和IC上检测PD-L1 敏感性和特异性高，是atezolizumab治疗NSCLC 的预测分子标志
• atezolizumab耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗 • 未来研发
- 一项atezolizumab二、三线治疗的随机III期研究正在进行中（OAK,NCT01846416） - Ib期 atezolizumab+化疗 ORR 67%（未经选择患者、且耐受良好） - 化疗联合 atezolizumab多中心III期临床研究
n=292
多西他赛 75 mg/m2 IV Q3W
n=290
直至疾病进展 或不可耐受的
毒性反应
分层因素： - 既往是否接受维持治疗 - 接受全身治疗的次数 (二线 vs 三线)
通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测 - 经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳
晚期肺癌免疫治疗
浙江大学附属第一医院 肿瘤内科 徐农最新.1Fra bibliotek最佳武器
多样 精确
持久
最新.
2
Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine
IL-2 IFN IL-15 IL-21 Active immunotherapy
Adoptive cell transfer immunotherapy
健性）完全符合预定的验收标准
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Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LBA109
主要终点
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Δ = 2.8 月
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结论
• Nivolumab 是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD-1抑制剂 - 死亡风险下降27%（HR =0.73，P=0.0015）
• ORR 35%, PR 7例,SD 1例,PD 9例
• 正在进行研究： NCT02359019 标准化疗后Pembro维持的II期研究 NCT02402920 Pembro+RT+联合化疗的I期研究
最新.
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CheckMate 032
#7503
I/II 期 Nivolumab±Ipilimumab 复发 SCLC
100
不同肿瘤的体细胞突变频率1
10
1
0.1
0.01
C→T C→A C→G T→C T→A T→G
• 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2 • 靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗
1经允许复制于Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 2013 2Chen DS et R 2012
Nivolumab
3mg/kg IV Q2W
• IIIB/Ⅳ期鳞癌NSCLC
直至进展或不可耐受毒性反
• 一线含铂双药化疗进展
应
• ECOG PS 0～1
R
N=135
• 可获得治疗前肿瘤样本
1:1
分析PD-L1表达
多西他赛
• N=272
75mg/m2 IV Q3W
直至进展或不可耐受毒性反
应
N=137
分层因素：区域；一线紫杉醇的使用
• 主要终点：OS • 次要终点：
－ORR(研究者评估) －PFS(研究者评估) －PD-L1表达与疗效
的相关性 －安全性 －生活质量(LCSS*)
• 按计划进行OS中期分析 • 截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86％死亡事件 ) • 根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P<0.03
T cell
T-cell migration
Effector phase (peripheral tissue)
T cell
Cancer cell
MHC
TCR
Dendritic cell
B7
CD28
B7
CTLA-4
Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.
T cell
肾乳头状癌 卵巢癌
多形性成 胶质细胞瘤
宫颈癌 DLBCL 头颈部肿瘤 结直肠癌 食管腺癌
胃癌 膀胱癌 肺腺癌 肺鳞癌 黑色素瘤
肺癌的免疫治疗
N=22 20 52 134 26 23 81 227 91 57 121 13 63 214 11 394 219 20 49 181 231 76 88 35 335 179 121 1000
12
最新.
13
二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌
#LBA 109
CheckMate 057（NCT01673867）试验设计
• IIIB/IV期非鳞NSCLC • 可获取肿瘤标本用于PD-L1检测 • ECOG PS 0-1 • 既往1次含铂双药治疗失败 • 允许既往接受维持治疗a • 允许ALK易位或EGFR突变已知的患者
• Nivolumab显著提高ORR（P=0.0246） • PD-L1表达预测Nivolumab疗效，至少1%表达。
- 表达阳性患者生存期延长1倍 - 无表达患者生存期无差异 - 表达阳性患者有效率提高3倍 • 安全性比多西他赛好