当有游离钙离子存在时，达托霉素结合到革兰阳性细
菌 的 细 胞 膜 上，其亲脂 尾 不 可逆 地 插 入 细 胞 膜中；第
D-Al L-As
L-As
GI D-Se 3-Me-Glu(L-Threo)
L-Or
L-Ky
C=O
GI
Q
L-Th
L-As L-As L-Tr
N
=O Decanoic
acid
2 步：通 过 寡 聚 化作用 (oligomerization)，达托 霉素的亲脂尾在细菌细 胞膜上起“离子通道” 的作用；第3步：细菌细 胞内的钾离子(可能还有 其他离子)通过该“离子 通道”大量外流，因而细 菌细 胞 迅 速 除 极，继而
1.3 药动学
因口服达托霉素的生物利用度低，不能达到临床有
效治疗浓度，故只能通过iv给药。给予健康志愿者不同剂
量的达托霉素(iv, qd)时，其主要的药动学参数如表1[5]。
达托霉素的t1/2较长(约8 h)，因此可每日给药1次。
图3 达托霉素的作用机制 Figure 3 The action mechanism of daptomycin
1 达托霉素的药理学 1.1 化学结构
1983年，Eli Lilly制药公司从玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)发酵液中提取出达托霉素。但由于 其bid给药方法引起骨骼肌毒性，于1991年被迫自动放弃 了临床试验。1997年，Cubist获准继续研发达托霉素，通 过对其药效学及药动学的研究，改变给药方法，减小毒
Brauers等[9]在人体中非最大血清药物浓度下进行 达托霉素的杀菌活性试验，结果表明，当达托霉素的血
清浓度为22.0和4.8 mg/L时，其杀菌活性分别为100%(7 株 /7株)和43.3% (3株 /7株)，而万古霉素在血清浓度 18.0 mg/L时的杀菌活性仅为28.5% (2株/7株)。
图2 达托霉素的亲水核与亲脂尾 Figure 2 The hydrophilic ring and
lipophilic tail of daptomycin
失去合成DNA、RNA及 大分子蛋白质的能力， 导 致 细 菌 死亡。虽 然 细
菌被杀死，但并未溶菌，因此引起炎性反应的活性最小。
达托霉素的杀菌作用速度快、且具浓度依赖性[4](图3)。
多重耐药革兰阳性细菌有快速有效的浓度依赖性杀菌作用，已被批准治疗革兰阳性细菌引起的皮肤与皮肤组织感染、
金葡菌性菌血症或右侧心内膜炎。达托霉素6 mg/(kg·d), iv治疗对甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)或耐甲氧西林金葡菌
(MRSA)性菌血症及右侧心内膜炎的疗效不亚于传统疗法，安全性及耐受性好。
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World Notes on Antibiotics, 2007, Vol. 28, No. 5
图1 达托霉素的化学结构 Figure 1 The chemical structure of daptomycin
究表明，达托霉素新颖的化学结构使其具有独特的抗
菌 机制，即 达 托 霉 素 的“分 步 作用”模 式 [ 2 -3]。第1步：
性，并于1999年进入临床试验，2003年在美国上市。 达托霉素的分子式为C72H101N17O26，相对分子质量
为1 620，是由13个氨基酸组成的环脂肽类，具有1个亲水 核及1个亲脂尾[1]( 图1、图2)。 1.2 作用机制
通过高分 辨率及数字化原子力显微镜(A F M ) 研
收稿日期：2007-03-20 作者简介：徐业成，在读硕士研究生，主要从事心内科临床及电生理研究。
达托霉素对需氧及厌氧MSSA、MRSA、万古霉素 中度敏感金葡菌(VISA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球 菌(CoNS)以及VRE均有杀菌作用[10-11](表2、表3)。
已经证实，达托霉素与利福平在治疗耐利奈唑胺的 VRE感染时有协同作用[12]。动物试验证实，短程庆大霉 素与达托霉素6或8 mg/kg联用治疗金葡菌感染可产生最 大的协同杀菌作用，而且毒性很小[13]。达托霉素与氨基 糖苷类(如庆大霉素、阿米卡星)联用治疗肠球菌感染时 是否有协同作用仍存在争议[4]。 1.5 耐药性
细菌（株数） MSSA（1 090）
MIC50（μg/mL） 0.25
MIC90（μg/mL） 0.5
MIC范围(μg/mL) 0.06~1.0
MRSA（773）
0.25
0.5
≤0.016~1.0
万古霉素敏感的粪大肠杆菌（674）
0.51.00.0源自~2.0A组β-溶血性链球菌（84）
≤0.06
≤0.06
98.6 ± 12.0 747 ± 91 8.9 ± 1.3 104 ± 13.0 8.1 ± 1.0
133 ± 13.5 1 130 ± 117
9.0 ± 1.2 92.0 ± 12.0
7.2 ± 0.8
141.1 ± 24.0 1039 ± 179
7.9 ± 0.6 98.3 ± 16.9
8.8 ± 2.2
药动学参数
4 (n=6)
6 (n=6)
剂量 [mg/(kg·d)] 8 (n=6)
10 (n=9)
12 (n=9)
Cmax (μg/mL) AUC1~24 (mg·h/L) t1/2 (h) VD (mL/kg) CLT (mL/kg)
57.8 ± 3.0 484 ± 75 8.1 ±1.0 96 ± 9.0 8.3 ± 1.3
关键词：达托霉素；菌血症；心内膜炎；葡萄球菌
中图分类号：R978.1+9, R969.4
文献标识码：A
文章编号：1001-8751(2007)05-0219-06
Progress in the Treatment of Bacteremia and Infective Endocarditis by Daptomycin
183.7 ± 25.0 1 277 ± 253
7.7 ± 1.0 97.6 ± 17.9
9.0 ± 2.7
表2 达托霉素对2003年收集于美国医院的2 759株细菌的抗菌活性
Table 2 Antibacterial activity of daptomycin against 2 759 US hospital isolates in 2003
80%从肾小球滤出，66%以药物原形排 泄，其余从粪便排出。肾功能受损时， t1/2可延长至30 h以上，此时需调整给药 剂量。对肌酐清除率＜30 mL/min、行 间断血液透析或腹膜透析患者而言， 建议每48 h给药1次。对轻度肝功能损 害者无须调整给药剂量。达托霉素与 血清蛋白结合率达92%，因此药物主要 分布在血浆中。研究证实，肺表面活性 物质可使达托霉素失活，导致其治疗 肺炎时疗效不佳，故有关达托霉素治 疗肺炎的临床试验已被迫终止，目前 不推荐采用达托霉素治疗肺炎[6-7]。 1.4 药效学
虽然Silverman等[14]未观察到对达托霉素的固有耐 药，但Liebowitz等研究发现，达托霉素在16×MIC浓度 治疗肺炎链球菌感染时，固有耐药的发生率为1.2×10-6； 治疗金葡菌感染时，固有耐药的发生率为7.0×10-10。迄今 已有数例关于免疫缺陷患者因长期使用达托霉素而使 细菌产生耐药性的报道。有报道指出，2005年从4例患者 中分离出对达托霉素耐药的肠球菌和葡萄球菌，2006年 从2例患者中分离出耐达托霉素的葡萄球菌[15-16]。Skiest 等报道1例因化脓性关节炎并发MRSA菌血症患者，2年
Key words: daptomycin; bacteremia; endocarditis; Staphylococcus sp.
20世纪90年代以来，陆续出现了革兰阳性细菌耐 药 菌株，如 耐 青霉素肺炎链 球菌( P R S P)、耐甲氧 西林 金葡菌( M R SA)、耐万古 霉素肠 球菌( V R E) 等。其中， MRSA已成为严重感染的最常见致病菌。虽然万古霉素 被认为是MRSA感染的“金标准”治疗药物，但其临床 疗效并不十分理想。2003-09-15与2006年初，美国FDA 与欧洲先后批准了第一个脂肽类抗生素——达托霉素 (daptomycin)用于治疗对甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA) 或 M R SA引起 的皮 肤与皮 肤 组织感 染；2 0 0 6 - 0 5 -2 5， FDA经优先审批程序批准了美国库比斯特(Cubist)制药 公司的一项补充申请，即应用达托霉素(6 mg/kg，加入 0.9%NaCl, iv, 30 min, qd)治疗由MSSA或MRSA引起的 菌血症或右侧心内膜炎(IE)。
国外医药抗生素分册2007年第28卷第5期
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表1 健康志愿者静脉注射(qd)各种剂量达托霉素的主要药动学参数 (x_±s) Table 1 Pharmacokinetic parameters of daptomycin after intravenous injection(qd) for healthy volunteers (x_±s)
达托霉素具有浓度依赖性快速 杀菌作用。试 验 结果 表明，该药物 的AUC / M IC比值和 C max/ MIC比值与其抗金葡菌活性的相关性良好。当分别 给予本品4, 6和8 mg/(kg·d)时，体外试验达到AUC/MIC 目标比值(AUC/MIC为189)的概率分别为80.4%, 91.7%和 95.6%，亦支持达托霉素的qd给药方案[4，8]。
国外医药抗生素分册2007年第28卷第5期
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·药学进展·
达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展
徐业成，苗丽，雷小红，邓万俊
(南华大学附属南华医院，湖南衡阳 421002)
摘 要：达托霉素(daptomycin)是获准上市的首个环脂肽类抗生素。其结构新颖，杀菌机制独特。体外试验证实其对