给药途径与药物吸收
➢静脉内给药无吸收过程 ➢气雾吸入>腹腔注射>舌下>直肠>肌注
>皮下>口服>皮肤
影响药物口服吸收的因素
药物因素: 脂溶性、离解度、剂型、DDI 机体因素:
胃肠道pH值: 胃pH1-3，肠pH4.8-8.2 胃排空与肠蠕动: 蠕动促进崩解与溶解 胃肠内容物: 食物稀释、吸附药物和延 缓胃排空 首关效应: 硝甘 普萘 异丙肾 利多
本质：药物增加酶的产量
抑制剂：氯霉素、PAS、异烟肼、保泰松、 西米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素
本质：药物抑制酶的活性 ➢P450与CYP ➢底物特异性和代谢谱有交叉性
排泄
定义：药物原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程 途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺等排泄
肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官
药动学：游离型or总浓度
蛋白结合率临床意义
结合是可逆的，结合与解离动态平衡 饱和性
达饱和时，再增加药量，浓度骤增 竞争性：两种药物竞争血浆蛋白的同一结 合部位可使蛋白结合率高的药物在血浆中 的游离浓度显著增加，产生毒性反应 血浆蛋白过少，药效增强或中毒
药物向组织分布及蓄积
药物进入组织细胞多属被动扩散 脑肝肾血流丰富；肌肉皮肤慢而少 膜的通透性：肾毛细管内皮膜孔大；肝静 脉窦缺乏完整的内皮 蓄积：药物与组织成分可逆的非特异结合， 使组织浓度高于血浆浓度 小分子药物(200～800)易吸收 胞内pH7.0,胞外pH7.4,弱酸性药物易进入
Diagnosis I
&
N P
Drug
U
Selection T
AD ME
Toxicity &/OR Efficacy
Pharmacokinetics Pharmacodynamics
药物的体内过程
sm
吸收
指药物未经化学变化而从给药部位进入血 液循环的过程
只有吸收的药物，才能发挥疗效；药物吸 收的多少与难易，决定药物作用
影响药物代谢的因素
年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢 酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低 遗传差异：种族(异烟肼)和个体间遗传因 素影响(G6PDH)；药物代谢酶多态性分布 病理状态
药物诱导和抑制
诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、 利福平、水合氯醛、灰黄霉素
共同特点：亲脂、易与细胞色素P450结 合并具有较长的半衰期
分布
药物从系统循环向 器官和组织的转运 药效决定于药物向 靶器官的分布 消除决定于药物向 代谢排泄器官的分布 分布与药效和毒性 密切相关
影响药物分布的因素
血浆蛋白结合率 药物向组织分布及蓄积 药物向中枢神经系统中的分布 生理屏障
血浆蛋白结合率
药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物 的浓度与总浓度比值表示 结合率大于0.9，表示高度结合 酸性药物与白蛋白结合 碱性药物与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合 内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合
酸性酸透、碱性碱透（吸收） 肠道细胞的首关效应 酸性碱排、碱性酸排（排泄）
舌下给药：血流丰 富、无首关效应； 硝酸甘油、异丙肾 等 直肠给药：减少胃 肠刺激，避免首关 效应；吸收不如口 服迅速和规则
消化道外给药
皮肤粘膜：有角质层，脂溶性药物易通过， 适用于局部治疗 注射部位：先扩散，经毛细管和淋巴内皮 进入血液；受水溶性和血流影响；肌肉注 射快于皮下注射 鼻黏膜、支气管或肺泡：气体、挥发性液 体、气雾剂
远曲小管 近球小管
肾脏-肾单位-肾小管
髓袢
药物肾排泄过程
滤过：游离药物及其代谢物通过肾小球滤 过进入肾小管 分泌：弱酸性药物载体，弱碱性药物载体； 均为非特异性，可发生竞争性抑制 重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要 是简单扩散
➢脂溶性大的药物易被再吸收 ➢代谢物极性通常大于原形，易被排泄 ➢尿液pH影响重吸收
即研究体内药物的存在位置、数量与时间 之间的关系
概述
血浆药物浓度 (mg/L)
体内药物浓度随时 间变化的规律
静脉注射 口服
时间
药物在人体内吸 收、分布、代谢、 排泄
应用药代动力学 的原理设计和完善 给药方案
重要意义
预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量 和给药频度，指导合理用药
生物等效性、药物相互作用及浓度监测等 设计新药、改进药物剂型、设计合理的给
➢碱性酸排、酸性碱排
胆汁排泄
至少有三个独立载体主动转运系统： 阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿
酸、磺溴酞、青霉素等 阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素 中性化合物转运系统：如强心苷等 肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也
药物向中枢神经系统中的分布
血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞 紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表 面被星形胶质细胞包围
被动扩散为主：取决于脂溶性和解离度 乙醚、硫喷妥等易进入
胎盘屏障
➢胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘 屏障（Placental barriers ）
➢水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高 的药物能通过
药方案(新药研究)
第2节 药物的体内过程
➢吸 收 absorption A ➢分 布 distribution D ➢代 谢 metabolism M ➢排 泄 excretion E
新发展：ADME/T 区别：ADME与PK
Excretion versus elimination
药物的治疗过程
代谢
定义：药物进入体内后，发生化学结构上的 变化，也称为生物转化
代谢的临床意义 药效活性增加或减少 毒性增加或减少 极性（连接基团和极性集团）的增加 或减少
代谢过程并不完全等同于解毒过程
生物转化分为两相
Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要 由细胞色素P450执行
Ⅱ相反应：结合反应，UGT常见
第2章 临床药代动力学 (Clinical Pharmacokinetics)
➢ 概述 ➢ 药物的体内过程 ➢ 药代动力学基本原理 ➢ 临床药代动力学研究进展
第1节 概 述
药物代谢动力学(PK)，简称药动学，应用 动力学原理与数学模型，定量地描述药物的 吸收(absorption)、分布(distribution)、 代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程 随时间变化动态规律的学科