2
单纯形法
优点
原理简单，避免了求 导运算以及解正规方程组 等步骤
缺点
收敛速度慢，初值依赖性 较大，有陷入局部最小值 的弊端
Part3
估算药代动力学参数 中的若干问题
1、如何选择模型
2、权重系数
在曲线拟合时，需要事 先选择合适的药动学模型方 程再来进行拟合。也就是说 同一组数据可以选择不同的 药动学模型方程进行拟合。
在实验观察值中，高、低 血药浓度值相差较大时，不 能把高低浓度的差值等同看 待。这时候就需要采用权重 系数的方法 。
估算药代动力学参数中的若干问题
1、如何选择模型
• 一种简单和直观的方法，就是根据实测的血药浓度的对数值对时间作图作 粗略的直观的分析。 • 但是，在许多情形下，散点图的分布往往似有多指数态势，或者多指数 势不明显，这时就要从中加以挑选
•
假设观测数据点数为n，拟合函数中所含待定参数的个数为m，拟合所得残 差平方和（或加权残差平方和）为Re，
Re (ci ci ) 2
i 1 n
AIC＝n ln(Re)＋2 m
在几种预定的模型中，较佳的模型其AIC值最小。
估算药代动力学参数中的若干问题
2、权重系数
• • 加权的情况下，求加权残差平方和的最小值问题。其中Wi称为权重系数 权重系数最常采用的是： Wi=1/Ci2 则加权残差平方和为
由于所采用的线性药动学 模型方程是多指数项之和的函 数形式，且是所含药动学参数 的非线性函数，故此曲线拟合 方法称为非线性最小二乘法。
如何测定相关 药动学参数？
药动学数据的曲线拟合以及常用软件
设y是x的函数，含有m个待定参数 a1，a2，…，am。记为y＝f（x；a1， a2，…，am）,对x和y作n次观察，得 (x1，y1)，(x2，y2)，…，(xn，yn)。
模型选择对话框
WinNonlin
初值输入对话框
BAPP软件
Value 11 Value 10 Value 09 Value 08 Value 07 Value 06 Value 05 Value 04 Value 03 Value 02 Value 01
BAPP BAPP软件是由中国药科 大学药代中心编写的生物利用 度数据处理通用软件(BioAvail ability Program Package)
Ci Ci Re C i 1 i
n

2
Part4
曲线拟合的影响因素
4．初值选择和拟合 取值范围问题
3．收敛精度 的选取
2．样品浓度测定Hale Waihona Puke 的准确性1．实验设计 问题
曲线拟合的影响因素
1、实验设计问题
和采样点个数的 设计是成功进行 Premium Design 拟合的第一步。
药动学数据的曲线拟合以及常用软件
目 的
根据实验获得的数据去建立因变 量和自变量之间有效的函数关系
曲 线 拟 合
药时曲线公式
•根据观察值求出待定参数，确定曲线y＝ f（x；a1，a2，…，am）。我们称f（x； a1，a2，…，am）为拟合函数。 •特别地，当f为x的线性函数时，则称为 直线拟合（或直线回归）。
曲线拟合的影响因素
4．初值选择和拟合取 值范围问题
迭代次数少
初值选得合适
收敛速度快
所得结果理想
由图可知，参数Dose*F/V的取值在小于0没有实际意义的情况下，R e值依然很小，说明了数据拟合寻优过程中必须限定取值范围，否则拟合 出来的数据没有实际意义。
Part5 目前常用计算机药动学数据拟合程序
第十三章
药动学数据的曲线拟合以及常用软件
20120286 李珊珊
目录
1 2 3
一、最小二乘法的一般原理
二、非线性最小二乘法算法的比较
三、估算药代动力学参数中的若干问题
4 5
四、曲线拟合的影响因素
五、目前常用计算机药动学数据拟合程序
药动学数据的曲线拟合以及常用软件
曲线拟合
测定血药浓度或 尿中药量
选定模型方 程，计算理 论估算值 Re最小原则， 求相关动力学 参数
当f是参数的非线性函数时，上述正 规方程则为参数的非线性方程组
非线性最小二乘法
Part2 非线性最小二乘法算法的比较
1
经典高斯—牛顿迭代法以及改进方法—哈特莱方法、 阻尼最小二乘法
缺点
优点
按最佳梯度方向搜索，效 果较好
此法往往不能精 确收敛，甚至会 引起发散，不能 求出解
Part2 非线性最小二乘法算法的比较
药代动力学软件
WinNonlin
PKBP—N1
Kinetica
DAS
3p87(3p97)
BAPP
WinNonlin 软件
目前WinNonlin软件最新版本为5.2，其4.1版本主要功能如下：
1 2 3
房室模型分析
非房室模型分析
等效性检验
4 5
PK-PD数据分析
提供了“工具箱”(toolbox)功能及帮助功能
Subtle Touch
采样时间点 Clarity & Impact
1）以较少的采样，尽可能获 取血药浓度经时曲线的变化 形态信息 2）对于m个参数的模型，采 样点个数n至少为2m+1
Visual Appealing
3）国家药品审评机构的指导 原则中明确表明药时曲线采 样点个数不得少于11个
曲线拟合的影响因素
药动学数据的曲线拟合以及常用软件
药时曲线拟合示意图
最小二乘法准则： 使所有离散点到曲线的 距离的平方和最小。
药动学数据的曲线拟合以及常用软件
根据极值原理，待定参数a1，a2，…，am应
正规方程
满足正规方程
Re 0 (j=1，2，…，n) a j
线性最小二乘法
当f是参数的线性函数时，上述正规方 程为参数的线性代数方程组
2、样品浓度测定的准确性
目前国家药品审评机构对于 体内生物样品检测有比较明确的 指导原则，其中明文规定，对于 生物样品检测，高、中浓度的检 测相对误差必须在±15%以内， 低浓度必须在20%以内。
曲线拟合的影响因素
3．收敛精度的选取
收敛精度的选取，通常采用由大到小逐 步修正的办法，即起初精度可以取得大些， 视其计算结果是否满意，再决定是否提高 精度（将精度值取小）。在继续拟合时， 应选前一次结果作为初值。
数据分析处理 过程中千万不能迷 信软件，轻视对药 动学基本概念的掌 握。
THANK YOU！
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BAPP软件
BAPP软件主要功能：
1
全程自动处理
生物利用度数据处理通用程序
自定义手动处理
自动生成word报告 内容包括 a.制表 b.作图 c.药动学参数 d.等效性检验
自 定 义 药 动 学 函 数
权 重 直 线 回 归
等 效 性 检 验
多 种 批 量 作 图 功 能
体 内 外 相 关 性
药 动 学 数 据 拟 合
BAPP软件
全程自动处理功能 提供了全球首创的“傻 瓜”操作模式，所有结 果自动转移到WORD中， 并且自动排版
支持数据丢失、 低于检测限的 数据、剂量不 一致
BAPP
小结
国内外还有大 量的优秀软件， 国外如Kinetica， 国内如DAS， 功能也非常强 大，应用也比 较广泛，用户 选择余地很大。
并使y的观察值yi与理论估算 值的误差平方和，即残差平方和 取得最小值，或加权残差平方和 取得最小值。
Part1 最小二乘法的 一般原理
确定一元函数y＝f（x；a1，a2，…， am）；(i=1，2，…，n)，即一条曲 线，使这些点与曲线总体来说尽量 接近。 wi为权重系数，这时Re也 称为目标函数。这就是数据 拟合成曲线的思想，简称为 曲线拟合。