10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
正常合成的链与合成受抑制的链相比会相对增多， 在细胞中产生沉淀破坏红细胞膜，使红细胞成熟前 就被破坏。
治 疗 一般输入Ⅸ因子
10.3 酶蛋白病
由于基因突变导致酶蛋白分子结构或数量异常，产生 先天性代谢缺陷所引起的疾病，又称先天性代谢病。
氨基酸代谢病 糖 代谢病 脂类代谢病 核酸代谢病
药物代谢病 维生素代谢病 内分泌代谢病 溶酶体沉积病
能合成一定量的α链，临床症状较轻或无症状
4）静止型α地中海贫血
缺失一个α基因
α＋杂合子α＋/ αＡ
基因型（- α /αα）
血红蛋白H病（α0/α+）
3个α缺失→β4
高氧亲和力→组织缺氧 H包涵体→溶血→贫血
10.1.3.1 α地中海贫血
α地中海贫血基因型与临床表现型
10.1.3.1 α地中海贫血
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
β链第6位密码子单个碱基突变造成，使谷氨 酸被赖氨酸取代（谷→赖）
HbC
βC的频率在西非很高 AR遗传疾病，纯合子罹患HbC病。
溶解度降低，结晶析出，降低了细胞的变形功 能，不能通过毛细血管，引起中等程度溶血。
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
β地贫
概念
β基因突变造成β链合成减少 或不能合成
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
β+
RNA切割和多聚A化信号突变，β+
美国黑人
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
2. 核苷酸插入
β密码子71-72间插入 1个核苷酸
分子缺陷
来源
移码突变导致无功能mRNA，β0 中国人
3. 核苷酸缺失
β密码子41/42（-4）缺 移码突变导致无功能mRNA， ，
失4bp
β0
中国人
4. 不等交换 Hb Lepore
• α0 地贫（ α地贫1 ） ห้องสมุดไป่ตู้ 一条16号染色体上缺失
两个α基因 表示为 - -
• α＋地贫（ α地贫2 ） ： 一条16号染色体上缺失
一个α基因 表示为 - α
α地贫1
α地贫2
可以组合成各种不同的综合症
1）血红蛋白Bart’s胎儿水肿综合症 4个α基因全部缺失 α0地贫纯合子（ α0 / α0 ） 基因型为（- -/- -） γ链形成Hb Bart’s(γ4)→对氧亲和力高→组织缺氧→ 胎儿水肿
α珠蛋白肽链
α链长141个氨基酸
β珠蛋白肽链
β链长146个氨基酸
和铁相结合的位置 高度保守 β链42位苯丙氨酸和β链92位组氨酸
珠蛋白基因及表达特点
类α珠蛋白基因簇: 16pter～p13.3 每条16号染色体有2个α基因
类α基因定位
珠蛋白基因及表达特点
类β珠蛋白基因簇: 11p15.5 每条11号染色体有1个β基因
累及1/5 000～1/10 000的男性。治疗主要 是输入人血浆中提炼或通过重组技术合成 的Ⅷ因子
10.2.2 血友病B
凝血Ⅸ因子，即血浆凝血活酶成分（PTC）
成 分 遗传性缺乏。其主要临床症状与血友病A相同
遗传
X连锁隐性遗传。基因位于Xq27.1-q27.2，长 34kb，有8个外显子，编码415个氨基酸。突 变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码，其中 大部分为核苷酸取代 。
10.1.3.1 α地中海贫血
非缺失
终止密码、5’转录控制信号、外显子密 码、内含子拼接信号、外显子和内含子 潜在的拼接部位、3’多聚腺苷化信号等 处的碱基取代、缺失、插入和移码突变 等
• α0 地贫（ α地贫1 ）：突变致使单倍体不能生
成α珠蛋白肽链
• α＋地贫（ α地贫2 ）：单倍体能生成部分 α链
α1密码子14TGG→T
3. 核苷酸缺失
α2IVS-1共有顺序 缺失5个核苷酸
分子缺陷
来源
无功能mRNA
α-β二聚体形成受阻
RNA切割和多聚腺苷化突变体
终止密码突变，肽链延长，但 mRNA极不稳定
地中海地区人 中国人 沙特阿拉伯人
东南亚人
无功能mRNA
沙特阿拉伯人
RNA拼接缺陷
地中海地区人
10.1.3.2 β地中海贫血
生严重的溶血反应；
3.组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生， 骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头 大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。
10.1.3.2 β地中海贫血
轻
受累者为杂合子
型
β
地
中
海 贫
通常仅有轻度小细胞低色素性贫血
血
，但无明显临床症状。
10.2 血浆蛋白病
血友病:凝血因子遗传性缺乏引起的遗传性出血性疾病 血友病A 血友病B 血友病C
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
一有δβ融合基因，无δ、β基因 另一有βδ融合基因，δ、β基因
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
Hb Hyde park 92位高度保守的组氨酸被酪氨酸取代，产生高铁 血红蛋白。
Hb Kempsey和Hb Kansas
Hb Kempsey(β99天冬氨酸→天冬酰胺)，血红蛋白 处疏松状态，氧亲和力很高，导致红细胞增多症。 Hb Kansas (β99天冬酰胺→苏氨酸)，血红蛋白不 能变为疏松状态，氧亲和力很低。携带者有青紫。
10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
α和β珠蛋白基因簇中5’－3’基因的排列顺序与它们 在个体发育中的表达顺序相同。
10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制
珠蛋白基因结构
α珠蛋白基因簇 ζ基因 α基因
β珠蛋白基因簇
ε 基因
γ 基因
δ 基因
β 基因
10.1.2 血红蛋白结构变异型的遗传效应
α地中海贫血基因型与临床表现型
两个携带者婚配
α珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1.核苷酸取代
(1)α2起始密码子 ATG→ACG (2)Hb Quong Sze (α125亮→脯) (3) α2多聚A信号 AATAAA→AATAAG (4)Hb Constant Spring (α终止→谷胺)
2. 移码突变
Hb Gun Hill
β基因有15 bp的缺失，β珠蛋白基因开放读码框 不变，但缺失了91～95位5个氨基酸残基。
突变后β链可形成空间结构，但血红蛋白很不稳 定，容易导致溶血。
10.1.2.2 影响氧转运的血红蛋白结构变异型
不能携氧的 高铁血红蛋白 (methemoglobin)
增高或降低血红 蛋白的氧亲和力 （oxygen affinity）
类β基因定位
10.1.1 正常人体血红蛋白的结构和遗传控制 血红蛋白类型
Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland
Hb F Hb A Hb A2
ζ2ε2 α2ε2 ζ2Gγ2 ζ2Rγ2 α2Gγ2 α2Rγ2 α2β2
α2δ2
胚胎早期 胚胎早期 胚胎早期
胎儿期 成人期 成人期
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
血红蛋白结构变异型 血红蛋白基因突变后改变珠蛋白的结构
血红蛋白病
1000多个血红蛋白结构变异型，近半数可致病
血红蛋白结构变异型类型
引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型 影响氧转运的血红蛋白结构变异型 造成地中海贫血样表现的血红蛋白结构变异型
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
H
β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代
Hb Hammersmith β链第42位苯丙氨酸被丝氨酸取代
取代后，血红素易脱离，造成不稳定，Hb Hammersmith 的氧亲和力也降低，会引起青 紫(cyanosis)。
四聚体不可溶解，沉淀形成包涵体，即Heinz 小体(Heinz body)，破坏红细胞膜引起溶血。
10.1.2.1 引起溶血性贫血的血红蛋白结构变异型
10.1.3.1 α地中海贫血
α
是由于α珠蛋白基因的缺失或缺陷，
导致α珠蛋白链合成障碍或稳定性下
地
降，体内β珠蛋白链过剩而致病。
中