R+D → RD
100
50
0
药物浓度
激动药 部分激动药
下调
（down regulation）
R
弱的部分激动药 激动-拮抗药
拮抗药
上调
（up regulation）
D: Drug or endogenous ligand R: Receptor DR: Drug-Receptor Complex
（七）阿片受体激动剂、拮抗剂和激动拮抗剂
阿片类药物 药理学特点 和临床选择
阿片类药物药理学特点及临床选择
•金 毅
南京总医院疼痛医学中心
• 2018年1月13日 中国.郑州
目录
1 阿片类药物的特性概述 2 阿片受体与阿片类药物 3 阿片类药物的体内代谢 4 阿片类药物的临床选择
一、影响阿片类药物特性的主要因素
1. 受体的选择和亲和力 2. 药物代谢
丁丙诺啡 Buprenorphine
μ受体 +++ +++（μ1R） ++ +++ ++++ ++ ++++
κ受体
+/+/+++ + + + +
δ受体 + +
+ +++
OFQ受体 -
NMDAR
（九）阿片类药物的药理作用
药物
吗啡 morphine
氢吗啡酮 HydromorMethadone
（一）阿片类药物的分布
2. 常用阿片类药物的分布特性
（癌症病人AAG浓度差3倍）
药物
吗啡 羟考酮 氢吗啡酮 美沙酮 芬太尼（TDS） 芬太尼 舒芬太尼
蛋白结合力
生物利用度（%）
脂溶性
血浆白蛋白 结合率（%）
a1-酸性蛋白 结合率（%）
（辛醇/水比率，%）
表观分布容积 （L/Kg）
＜40
30~40
-
κ 受体激动剂可能对内脏痛有较好作用， 也可能有较好的抗惊厥效应，同时能有效 缓解瘙痒
δ 受体激动剂与μ 受体形成复杂的二聚体 等多种形式，在镇痛中发挥作用
孤啡肽在机体痛反应、针刺镇痛和机体对 吗啡产生耐受等方面起重要作用，但作用 机制尚不明确，需进一步研究。
（六）药物-受体的生物学效应
生物学效应（% ）
（κ
κ受体 1、κ 2、κ
3）
脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻
δ 受体 （δ 1、δ 2）
OFQ受体 （ORL1）
脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控 μ受体活性
参与运动系统、心血管系统、泌尿系 统、听觉系统、生殖内分泌系统等多 系统及痛觉的调节
μ受体激动药大量应用时呼吸抑制常在止 痛的天花板效应以前即达到，故临床上常 认为“μ受体激动剂无天花板效应”
4. 可逆性：配体和受体结合物可以解离，解离后得到原配体而非代谢产物 5. 多样性：同一受体可有多种亚型 6. 区域分布性：受体结构与功能处于动态变化中，同一受体可广泛分布于不同组织细
胞而产生不同效应
（三）受体的分类
离子通道受体
G蛋白偶联受体
酶联受体
胞内受体
如：GABA受体、 如：阿片受体、肾上腺素能受体、 如：胰岛素受体、 如：甾体样受体
丁丙诺啡 Buprenorphine
镇痛 ++ ++ ++ ++ ++ ++
镇静 ++ ++ ++ ++ + +
镇咳 +++ ++ +++ + ++ +
便秘 ++ ++ ++ + ++ ++
呼吸抑制 呕吐
++
++
+
+
++
++
++
++
++
+
+
+
躯体依赖 ++ ++ ++ + + +
三、阿片类药物的代谢
（一）阿片类药物的分布
1. 概述：药物理化性质决定
• 非离子化百分比 • 阿片类药物呈弱碱性，溶于溶液时解离为质子化和游离碱（非离子）成分，其 相对比例取决于pH和pKa，游离碱的脂溶性较高
• 脂溶性 • 高脂溶性有利于阿片类药物转运
• 蛋白结合力 • 非离子化、未结合的药物易向组织弥散
脂溶性和蛋白结合力影响阿片类药物起效速度
拮抗剂
与受体亲和力高，对四种阿片受体均有拮抗作用， 对μ受体的拮抗作用是δ 受体的2倍，是κ受体的15 纳洛酮，纳曲酮，甲基纳曲酮 倍
（八）阿片类药物的受体亲和力
药物
吗啡 morphine
氢吗啡酮 Hydromorphone 羟考酮 Oxycodone 芬太尼 fentanyl 舒芬太尼 Sufentanil 美沙酮 Methadone
二、阿片受体与阿片类药物
（一）受体的定义
• 在药理学中“受体”（Receptor）被用来表示一类细胞大分子，它们与细胞内 和细胞之间的化学信号直接相关。
•可以位于突触前膜，也可以位于突触后膜，甚至线粒体中。
• 配体（Ligard）：是能与受体特异性结合的生物活性物质
•内源性配体是指体内自有的神经递质、激素，或自体活性物 •外源性配体是指可与受体特异性结合的化学物质（药物）
5-HT受体
多巴胺受体，毒蕈碱样受体
细胞因子受体
雌二醇受体
（四）阿片受体为G蛋白偶联受体
S. G. F. Rasmussen, et al. Nature, 2011, (477)： 549.
（五）阿片受体（亚型受体）的功能
受体
作用
备注
μ受体
μ1 脊髓上镇痛、镇静、催乳素分泌
μ2
呼吸抑制、欣快，瘙痒，缩瞳，抑制 肠蠕动，恶心呕吐，依赖性
1
4
60～87
40~45
-
1.4
2.6
口服：51.3 皮下：静脉=78%
• 分布（distribution）
• 分布取决于心排出量，血浆蛋白结合力，药物的脂溶性
• 生物转化（biotransformation）
• 生物转化取决于肝、血液、肾、肠、脑等功能，包括Ⅰ相反应（氧化反应）和 Ⅱ相反应（结合反应）等
• 排泄（excretion）
• 排泄取决于药物的分子量、水溶性和肾脏功能
（二）受体的特性
1. 特异性：受体与配体的识别与分子大小、形状、电荷、空间构型、光学构象等均有 关系
2. 高亲和力： 配体与受体结合的特异性常常用亲和力的高低来表示。一般来说，特异 性越高，则亲和力也越高，反之亦然。
3. 饱和性：受体数目是一定的，因而受体与配体结合的剂量曲线理论上有饱和性，作 用于同一受体的配体间有竞争现象
受体 激动剂 μ受体激动
作用
代表药物
吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬 太尼、舒芬太尼
部分激动剂
对μ受体有部分激动和部分拮抗作用（高的受体亲 和力），对κ受体的作用较弱，常表现为抑制作用
丁丙诺啡
激动拮抗剂
小剂量时激动μ受体，大剂量时拮抗μ受体，同时 布托啡诺、地佐辛、喷他佐辛
兴奋κ受体（不适合癌痛的治疗）
纳尔布啡