（1）以硝基苯甲醛为原料11.1概述氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为 D-苏*-(-)-N-((alpha-羟甲基)-beta-羟基-beta-对硝基苯乙 基)-2,2-二氯乙酰胺(D-threo-(-)-N-((alpha-hydroxymethyl)-beta-hydroxy-beta- p- n itrophe nethyl)-2,2-dichloroacetamide)。

它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式（邢其毅：基础有机化学，第二版 （上），p173）氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。

味苦。

熔点 149〜153 C 。

易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。

比旋度[alpha] D 25=+18.5〜+2L5 度（无水乙醇）。

氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于 立克次体感染。

其主要副作用是抑制骨髓造血机能， 引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。

但仍是治疗伤寒的首选药物。

11.2氯霉素的合成路线 氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法， 氯霉素主要有两类合成路线，即分别以具有苯甲基结构和苯乙基结构的化合物为原料的合成路线。

氯霉素分子含两个手性中心， 可以考虑用以下方法解决： ①使用含指定手性中心的原料；②利用空间效应；③利用立体选择性的反应方法。

11.2.1以具苯甲基结构的化合物为原料氯霉素的合成工艺*注：在Fischer 投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团,11.2.2以具苯乙基结构的化合物为原料 ①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。

此法步骤少，而且产物几乎都为苏式，我国曾采用。

但 对硝基苯甲醛用量大，硼氢化钙还存在供应问题。

经过溴水加成引入二个官能团， 而且产物为苏式。

这条路线的合成步骤不长， 而且各步收率不低, 是有发展前途的合成方法。

(2)以苯甲醛为原料硝化时需-20 C 低温，限制了此法的应用(1) 以乙苯为原料O .NBrOH HN=CHH.0CH —CKQ.HOHOHNWCOCHCID-:hren CaiBHUTCM —CH CO-CMCH —CHCO-.H 口 —OHTaniri c acit£_ resDlillEin ~ CHO札ON②与乙醛缩合经对硝基肉桂醇合成氯霉素。

此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体 onCH —CHCH OH 民叫 0 NMHCOCHCI2(IJDH^CHCJKcjO {2爪I JL RU. " ■CH=CHCH OH 吕妙陀H0—CHCH OH V Ci CHCO .CHuC —C —CH-QH ——Anmonium L-T artaraJ^resolution(2)以苯乙烯为原料①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线 对硝基苯乙酮。

题。

②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线，反应经 Neber 重排，后续反应与上一方法相同此法步骤多，国外有应用。

Nerber 重排可能经过 2H-azirine 中间体(沈家祥法)，此法的关键在于由乙苯经硝化和氧化制此法原料易得，收率较高，对设备要求较低， 但乙苯硝化时产生的大量邻位异构体的利用成为问②由苯乙烯经Prins 反应的路线(邢其毅法)，路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。

此法 经完善具工业化潜力。

11.3对硝基苯乙酮的合成工艺 11.3.1以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 工艺原理CICBF ——CH2 H CIOJHNH| M 「OH OHH NH 21 J f , CljCHCD CH C —G —CH ：OH * ------------------------------ IQH HH NHCOCHCk①经中间体alpha-羟基对硝基苯乙胺，后续反应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低叫C3 HH -粕 ICH-C —CH .OH OH H*- O h芳香族亲电取代反应。

主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。

（2）工艺过程在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28C滴加混酸（含硝酸32%和硫酸56%（wt）），控温30〜35加毕升温至40〜45 C保温搅拌1h o冷至20C，静置分层。

分去废酸。

硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯再去连续减压精馏。

在5.3 X103Pa下，塔顶馏岀邻硝基乙苯，塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯（含6%的间硝基乙苯）o（3）反应条件与影响因素强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。

乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。

硫酸的脱水值（D.V.S.*）为2.56 o应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可致反应速率降低，硝化收率下降。

*注：硫酸的脱水值（Dehydrat ing Value of Sulfuric acid），是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。

D.V.S.=混酸中硫酸质量/（混酸含水质量+硝化生成水的质量）。

脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的硝化能力越强（唐培堃.精细有机合成化学及工艺学，第二版，天津大学岀版社,2002, p153）o11.3.2对硝基苯乙酮的合成⑴工艺原理钻锰催化的自由基氧化，主要副产物为对硝基苯甲酸-深度氧化产物。

(2) 工艺过程将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钻及醋酸锰催化剂(含载体碳酸钙90%)，其量各为对硝基乙苯质量的十万分之五。

从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到0.49MPa，并调节尾气压力使达2.9 xi03Pa左右。

逐渐升温至150C。

反应开始后即发生连锁放热反应，应适当地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135 C进行反应。

当反应放热逐渐减少，生成水的速度降到一定程度时停止反应，稍冷，放料。

反应物中含对硝基苯乙酮、对硝基苯甲酸、对硝基乙苯和微量过氧化物等。

在对硝基苯乙酮析岀之前，根据反应产物的含酸量加入碳酸钠溶液，以中和对硝基本甲酸。

然后充分冷却，析岀对硝基苯乙酮。

过滤，洗去对硝基苯甲酸钠后干燥，得对硝基苯乙酮。

对硝基苯甲酸钠溶液经酸化可得对硝基苯甲酸。

结晶出对硝基苯乙酮所得的油状母液含有对硝基乙苯。

用亚硫酸氢钠溶液洗去过氧化物后进行水蒸汽蒸馏，回收末反应的对硝基乙苯，再循环套用。

(3) 反应条件与影响因素多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。

醋酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间长，加入硬脂酸钻可改善催化效果。

芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反应进行的作用，应避免引入。

强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基，引发后反应速率较大，应及时移岀反应热。

加压可提高反应速率。

11.4对硝基-alpha-乙酰胺基-beta-羟基苯丙酮的合成工艺11.4.1对硝基-alpha-溴代苯乙酮的合成(1)工艺原理主要副产物为二溴化物。

那么，一溴化后再进行二溴化是更难了，还是更容易了呢?(2) 工艺过程将对硝基苯乙酮和氯苯加到搪玻璃反应釜中，在搅拌下加入全量的2〜3%的溴素。

当有大量溴化氢产生且溴的红棕色消失时，控制温度在27±1C，逐渐加入剩余的溴，真空(真空以足以抽岀溴化氢为度)抽岀溴化氢，用水吸收。

加毕继续反应1h。

升温至35〜37C，用空气吹岀残余的溴化氢。

静置30min，澄清的反应液进入下步反应。

(3) 反应条件与影响因素水会使溴化氢从有机相转移岀来，使其催化作用减弱而延长诱导期。

金属盐会成为Lewis酸催化剂，使苯环上的溴化加速。

溴化与二溴化都是可逆的，应保持一定量的溴化氢的存在，这样有利于二溴化物转化为一溴化物。

11.4.2对硝基-a-氨基苯乙酮盐酸盐的合成(1)工艺原理Del <pine反应，制备伯胺的方法之一。

(2) 工艺过程季铵化：将经脱水的氯苯或成盐反应母液加入干燥的反应釜内，搅拌下加入干燥的六次甲基四胺，于33~38 C反应1h。

然后测定终点(取反应物少许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示已到反应终点)。

成盐物无需过滤，冷至18〜20 C,可直接用于下一步反应。

醇解：搅拌下向7~9 C的盐酸中加入成盐物。

继续搅拌至成盐物转化为颗粒，静置分岀氯苯。

加入乙醇，升温，在32~34 C反应5h o 3h后测酸含量，应保证酸含量>2.5%。

反应毕，降温，分去酸水，加水洗酸，再加温水洗去乙缩醛。

再加入适量水，搅拌，冷至-3C,离心分离，得到对硝基-alpha-氨基苯乙酮盐酸盐冰解物)o(3) 反应条件与影响因素成盐时，水和酸的存在可使六次甲基四胺分解为甲醛和氨。

水的存在还能使季铵盐发生Sommelet 反应，生成对硝基苯乙酮醛。

Sommelet反应一般发生在苄铵盐上醇解时酸度低会使对硝基-alpha-氨基苯乙酮的浓度增加，而且游离的胺基亲核能力大，这样就会有吡嗪衍生物(双分子缩合产物)生成。

由于这个缘故，本品也不能由对硝基-alpha-溴代苯乙酮与氨直接进行氨解或经Gabriel反应制得。

1143对硝基-alpha-乙酰胺基苯乙酮的合成⑴工艺原理氨基的酰化，亲核加成-消除反应。

(2)工艺过程将水解物于0~3 C用水打浆，加入乙酐，搅匀后，先慢后快地加入38〜40%的乙酸钠溶液。

加完温度不宜超过22C，于18~22 C反应1h。

反应终点后(取少量反应液过滤，往滤液加入碳酸氢钠中和至呈碱性，应不显红色)，反应液冷至10~13 C析岀结晶，过滤，结晶依次用水和1〜1.5%的碳酸氢钠溶液洗至pH7，取岀，得乙酰化物，避光保存。

(3)反应条件与影响因素反应液酸度以pH3.5〜4.5为宜。

过低可生成噁唑衍生物，而过高可不仅可以生成吡嗪衍生物，还 能生成吡咯衍生物。

11.4.4对硝基-alpha-乙酰胺基-beta-羟基苯丙酮的合成 ⑴工艺原理(2) 工艺过程将乙酰化物加水调成糊状， pH 应为7。

将反应釜内的甲醇升温至28~33 C ，加入甲醛溶液，随后加入乙酰化物及碳酸氢钠。

测7.5。

温度逐渐上升，此时取反应液置于玻片上，用显微镜可以看到乙酰化物的针状结晶和缩合 物的长方柱状结晶。

经数次观察，针状结晶全部消失即为反应终点。

反应毕，降温至 0〜5 C,离心，产物经洗涤后干燥至含水量 0.2%以下，得缩合物。

(3) 反应条件与影响因素酸度过高时，会产生副产物，即多羟甲基化产物。

用弱碱碳酸氢钠控制 反应。

pH 应为pH7.5~8.0可以抑制此副NHCOCHNONHCOCH；NHX COCHN J羟醛缩合(Aldol Condensation)。

产生一个手性中心，产物是外消旋的聚甲醛解聚速率较低， 因此应尽量控制甲醛水溶液中聚甲醛的 含量11.5氯霉素的合成工艺11.5.1 DL-苏式-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成 ⑴工艺原理NHCOCH^C-CHCH OH •出侍PrO准(M etJWcii^FouiidnrrA'iiL^ 0KcdicticMi丙酮的羟基在左侧形成了络合物，使得氢根只能从左侧进攻，从而形成了苏式产物。