体
药
物
销 售
单位：亿美元
摘自《2009-2012年中国单克隆抗体药物市场调查与投资咨询研究报告》
“重磅”抗体药物 药物名称 功 效 制药公司
抗 立普妥 （Lipitor) 体 波立维 药 （Plavix) 物
利妥昔单抗
(Rituxan/MabThera)
降胆固醇
抗凝血 早期淋巴瘤 哮 喘
辉 瑞
赛诺菲-安万特 基因技术 葛兰素史克
Fab 单域抗体 最小识别单位
Fv
ScFv
7.双特异抗体和多价抗体
Ａ抗原抗体的轻链可变区基因(VLA)与 抗Ｂ抗原抗体的重链可变区(VHB)通过 短肽连接子连接;同样地,将VHA与VLB 连接。表达后,VLA VHB与VHA VLB交 叉连结,形成双特异性抗体。
双特异性抗体
(bispecific antibody, BSAb) 能同时识别二种抗原的抗
第七章 蛋白质工程在 医药工业中的应用
第一节
医用蛋白质工程进展 和医用蛋白质设计
一、医用蛋白质工程


医用抗体工程 抗体酶工程
融合蛋白工程
一）医用抗体工程
抗 体 中 和 病 毒
抗 体 凝 集 细 菌
抗体对其抗原有极强专一性
抗 原 抗 体 反 应
1、抗体工程概念
抗体工程
（antibody engineering)
人-鼠嵌合抗体构建
Pr 鼠VH 人 CH
启动子
Pr 鼠VL 人 CL
免疫球蛋白 基因载体的构建
H链嵌合载体
L 链嵌合载体
共转染细胞
抗体分泌细胞
鼠VH
鼠VL
人CL 人CH
人抗体恒定区可根据需要选择，不同的恒 定区会带给嵌合抗体不同功能。 人一鼠嵌合抗体与鼠单抗相比，免疫原性 大大降低，利于在人体内应用。 目前已制备出上百种抗各种抗原(包括肿瘤 相关抗原)的嵌合抗体。
抗 体 用 于 疾 病 的 诊 断
肿瘤分子抗体（绿色荧光蛋白标记） 用于检测肿瘤的生长和转移
抗 乙型肝炎诊断试剂盒 乙型流感诊断试剂盒 体 用 于 疾 病 的 诊 断
抗 体 药 物 适 应 症
摘自《2009-2012年中国单克隆抗体药物市场调查与投资咨询研究报告》
抗
2000-2010年全球克隆抗体药物销售额统计及预测
抗 体 用 于 疾 病 的 诊 断
图片来源于《99mTc labeled HAb18 McAb Fab fragment for radio immunoimaging in nude mice bearing human hepatocellular carcinoma 》 World J Gastroenterol
上市的重组融合蛋白药物 Ontak：IL-2融合的白喉毒蛋白，靶向治疗皮肤 T细胞淋巴瘤
Enbrel：TNF可溶性受体融合IgG片段，治疗类 风湿性关节炎
二、医用蛋白质设计
DOCK程序发现先导化合物 DOCK程序是最老和最广泛使用的基于 蛋白质结构去寻找与其相匹配的抑制剂 的方法
美国科学家最近开发出一种计算机建模 方法，它能够通过预测抗体的结构变 化来提升药物的效力。相关研究论文 2009年9月23日在线发表于《Nature》 上。
抗体酶的应用：

手性药物合成 药物设计
临床治疗


三）融合蛋白
将两种或两种以上的功能蛋白质的基因 重组，产生新的融合蛋白质，可发挥超 越其单分子的生物学活性。
融 合 蛋 白 重 组 质 粒 的 构 建
摘自《Purification and application of bacterial－ly expressed Chimeric protein E1E2 of hepatitis C virus》. Protein Expression and Purification
鼠单克隆V区人源化（CDR移植）
经过CDR移植，抗体的免疫原性极低，而其抗原结合能力保持不变，结合半抗 原及全抗原(如细胞表面受体、病毒等)的改形抗体都已有报道，到现在已有 数百种人源化抗体。（美国正式上市的11种治疗性单抗中多数是改型抗体）
6、小分子抗体
小分子抗体包括Fab、Fv或ScFv、单域抗体 及最小识别单位等几种。
舒悦泰
(dvair/Seretide)
抗 体 药 物 专 利
世界抗体药物专利
世界抗体药物专利 情况
中日美三国抗体药物专利情况
图摘自《以专利信息分析生物医药重点领域发展态势及产业基本状况》 （上海浦东知识产权中心 2009 ）
3、抗体分类

单克隆抗体 多克隆抗体 基因工程抗体

嵌合抗体 人源化抗体 小分子抗体
利用计算机建模对 抗结肠癌药物爱必 妥（Erbitux）进行了 改造，并使抗体与 标靶的亲和力增加 到原始蛋白分子的 10倍。
5、 人源化抗体
尽管嵌合抗体的免疫原性已降低很多，但有 时它仍可能引发较强的免疫反应。为了进一 步降低抗体的鼠源成分，把鼠抗体的CDR序 列移植到人抗体的可变区内，所得到的抗体 称CDR移植抗体或改型抗体，也就是人源化 抗体。
人 源 化 抗 体
CDR序列
CDR序列
鼠单克隆抗体
人抗体
人源化抗体（改型抗体）
通过对抗体分子结构和功能关系的研究， 有计划地对抗体蛋白质序列进行改造， 改善抗体某些功能的技术。
2、抗体用途 疾病的诊断 疾病的治疗 其他方面的应用
Dynamic imaging of 99mTc-IT-Fab in nude mice bearing human hepatoma model (posterianterior position).

基因工程抗体
（ engineering antibody）
利用基因重组技术对编码抗体的基因按 照不同需求进行加工改造和重新装配，引 入适当的受体细胞，由其表达生产出预期 的抗体分子，又称重组抗体。
4、人 ——鼠嵌合抗体的构建
人一鼠嵌合抗体是将鼠源单抗的可变区与人 抗体的恒定区融合而得到的抗体。
体。一种为对应肿瘤相关
抗原。另一种为对应效应 成分。
双特异性抗体即能结合靶肿瘤细胞又能结合高细胞 毒性的效应细胞,将效应细激活效应细胞,实现对肿瘤细胞的杀伤和裂解。
二）抗体酶工程
抗体酶既具有抗体的高度选择性又具 有酶的高效催化特性。