抑制酸分泌
促进粘液 分泌
促进碱分泌
增加血流
胃粘膜损伤因子
• 各种强刺激性食物,饮料 • 胃酸、胃蛋白酶 • 药物，如NSAIDs等 • 幽门螺杆菌 • 胆汁及十二指肠液 • 精神心理应激 • 某些炎性介质 (ET,氧自由基 , PAF，白介素 ) • 某些全身疾病，如尿毒症、肝硬化、慢性肺心病等
胃黏膜的损伤因子
n 过冷、过热或粗糙的刺激性食物 n 酗酒、烈性酒以及浓茶、浓咖啡
精神心理应激
刺激性食物
Helicobacter pylori
尿素酶产氨
胃粘膜屏障破坏
VacA及 CagA
Hp感染
上皮细胞分泌IL-1, IL-2, IL-8及TNF
上皮细胞损伤
胃粘膜中性 粒细胞浸润
溃疡形成
胃泌素分泌增加 泌酸增加
1.下调致癌基因蛋白 （Oncogenic protein） 2. 抑制癌细胞的生存素（survivin） 抑制胃癌细胞分裂
自由基抑制作用（ in vitro ）
对中性粒细胞产生O2-的抑制作用
方法： 在发fMLP（中性粒细胞膜受体激动剂）作用下中性粒细胞产生活性氧O2- ，用lucigenin化 学发光强度表示，结果膜固思达剂量依赖性地抑制白细胞活性氧O2-的产生。
给药前后胃粘膜内IL-8含量变化
对象：组织学诊断为萎缩性胃炎的患者22例 方法：膜固思达100mg tid，疗程3个月，以ELISA法测定胃粘膜内IL-8含量
胃粘膜保护剂应具备的条件
• 可中和,吸附侵袭因子
• 能促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌 • 增加胃粘膜血流、疏水性及促进上皮修复
• 促进PGE,EGF,TF,GF等保护因子的合 成
• 可黏附于创面并有保护作用 • 可阻止炎性介质的形成
常用的胃粘膜保护药物
1 .降低胃内酸度的药物
（1）抗酸药：中和胃酸 （2）抗胃酸分泌药
药理作用
麦滋林-S Marzulene-S
惠加强G Wycakon-G
德诺 丽珠得乐 盖世龙 Gaslon N 硫糖铝
胃溃宁
施维舒 Selbex
膜固思达 Mucosta
L-谷氨酰胺水 溶性奥
增强粘液分泌、促进PG合成
吉法脂 Gefarnate
促进组织修复
胶体次枸橼酸 增强粘液分泌、促进PG合成；不溶性铋盐与
ICAM-1 CD11b/CD18
(血管障碍)
浸润
弹性蛋白 酶释放
血管内皮细胞
京都府立医科大学 第一内科 吉田憲正先生 監修
正常
防御因子
粘膜 粘膜屏障 粘膜分泌HCO3粘膜血流 粘膜内PG
糜烂
攻击因子
胃酸、胃蛋白酶 促胃泌素
壁细胞数目 副交感神经兴奋 药物因素（NASIDs）
其他因素
内分泌系统 中枢神经系统 应激、遗传、环境 体质、药物
Down
膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护
剂 ～修复组织及黏膜保护～
1. 增加PG合成及PGE-R表达 2. 增加粘液、胃碱分泌 3. 增加胃黏膜血流量 4. 促进溃疡修复 5. 促进胃黏膜细胞的更新 6. 促进HSP表达 7. 促进NO表达 8. 促进各种生长因子（ EGF/EGF-R、 HGF、 VEGF）合成
H+
n 1910.Schwarz提出 “no acid, no ulcer” 理论 n 1950.Florey发现胃粘液有pH梯度的存在 n 1960.Code提出胃粘膜屏障（gastric mucosal barrier）概念 n 1963.Shay和Sun提出了攻击因子和防御因子失衡的理论
攻击系统 胃酸及胃蛋白酶
对照 （DMPO＋H2O2＋FeSO4）
瑞巴派特 0.1mM 0.2mM
0.5mM 1mT
Yoshikawa, T., et al. : Arzneim. Forsch. / Drug Res., 43（Ⅰ）, 3, 363, 1993
促进胃粘膜PG合成
对象：健康成年男性 方法：膜固思达100mg tid，疗程1周，以RIA法测定胃粘膜内PGE2
■胃粘膜PGE2含量増加作用
(ng/克湿重）
300
膜固思达
安慰剂
安慰剂 1週
2週間以上
wash out 期
测PGE2
膜固思达 1週
P G 200 E2 含 量
100
0
n=7, Mean±S.E.
** : p<0.01 （student‘s t-test 检验）
**
1周后 安慰剂
1周后 膜固思达
中村 肇ほか : 臨床成人病, 19（6）, 1109, 1989
非甾体抗炎药(NSAIDs)
胞膜不饱和脂肪酸反应 引起细胞死亡
自由基的危害
蛋白变性和酶失活
DNA链损伤 核酸碱基改变
参与胃癌的发生
自由基的危害
胃黏膜微循环障碍
激活中性粒细胞，释放弹性蛋白酶， 裂解结缔组织蛋白，导致组织损伤
What is Gastric Inflammation ?
NSAIDs
铋CBS
蛋白质螯合
马来酸伊索拉 定
硫糖铝 Sucralfate 替普瑞酮 teprenone
瑞巴派特 rebamipide
增加粘膜血流，加强细胞间结合 络合胃粘膜的粘蛋白，结合胃蛋白酶
促进粘液分泌， 促进PG合成，抑制自由基
膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护剂
主动型双向生 物调节的胃黏
膜保护剂
被动的胃黏 膜保护作用
瑞巴派特与胃粘膜保护
胃黏膜保护的认识与发展(1)
• 1692.Viridet发现胃液是酸性的 • 1823.Prout证实胃液中所含酸性物质是盐酸 • 1835.Schwann发现胃液中含有胃蛋白酶 • 1946.Price&Lee将带血管狗器官 缝于胃(与
胃液接触)—器官被消化
胃黏膜保护的认识与发展(2)
• 1886.Frenzel将活蛙的两只腿，分别放入 0.2％盐酸溶液和0.2％盐酸+胃蛋白酶混 合溶液中，发现前一只腿仅有皮肤被消化， 而后一只腿皮肤和肌肉均被消化。证实盐 酸及胃蛋白酶协同消化作用
n 1892.Schierbeck证实胃液中含有HCO-3 n 1898.Pavlov发现碱性粘液层可中和胃内的H＋
H.pylori STRESS
中性粒细胞活化
自由基
粘膜损伤
+胃酸
胃炎
溃疡
自由基致胃粘膜损伤的发生机制
NSAIDs
H.pylori
胃Mu粘ic膜no細jsua胞ry..・.OH
自由基产
生 H2O2
O2
ＬＴ－Ｂ4 （白三烯）ＩＬ－８
活化
粘附分子表达
中性粒细胞
CD11b/CD18(粘附分子)
粘附与血管 壁
促进胃粘液分泌
单次口服膜固思达100mg（健康成年男性）
1hr
2hrs
4hrs
6hrs
未见药物残渣，服药2小时后，观察到粘液明显增加。
Akamatsu T. et al.： Progress in Medicine, 17(6), 1527, 1997 (Japanese)
通透性
抑制胃粘膜损伤的作用机制
監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二
胃 胃蛋白酶
粘
膜
损
伤
活性氧
（）
中性粒细胞
抗酸药与Rebamipide的联合用药
－促进溃疡的治愈－
痛み
胸やけ
中性粒细胞 弹性蛋白酶
（）
胃粘膜
監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二
胃 Rebamipide
粘
膜
障
害
活性氧
（）
中性粒细胞
瑞巴派特抑制炎症反应
l 抑制IL-8产生 l 抑制中性白细胞的活化浸润 l 抑制单核细胞浸润 l 抑制超氧化物的产生 l 清除自由基
幽门螺杆菌 药物、胆 酒精等 身心因素
防御系统 黏液-HCO3-屏
黏膜屏障 上皮修复 黏膜血流 细胞保护 前列腺素等
胃黏膜保护的认识与发展(3)
• 1970.Blocke发现H2受体—胃泌酸机制 • 1975.Jacobson提出细胞保护（cytoprotection）概念 • 1980.W&M提出胃粘膜Hp感染理论 • 1981.Williams证实胃粘膜表面存在pH梯度
生物调节机制还体现在：
1.上调抗癌基因蛋白 （anti-Oncogenic protein） 2. 上调正常黏膜组织的生存素（survivin） 促进正常黏膜细胞有丝分裂
Mucosta对胃黏膜的生物调节(Biregulation)
～抑制炎症～
1. 抑制H.p对内皮细胞的黏附 2. 改善胃黏膜的通透性 3. 抑制黏附分子CD18 的表达 4. 主动抑制IL-8产生 5. 主动清除自由基 6. 主动抑制中性粒细胞的活性及浸润 7. 主动抑制单核细胞活性及浸润 8. 主动抑制核因子NF-kB的产生
（×103 counts/min）
8
Mean±S.E.
化6
学
发 光
4
强
度2
0
对照
0.1
Ogino, K., et al. : Eur. J. Pharmacol., 212, 9, 1992
0.2
0.5
瑞巴派特
1.0 （mM）
自由基抑制作用（ in vitro ）
药效药理
■ 清除 .OH作用
方法： 在FeSO4和 H2O2作用下生成.OH ,用DMPO作自旋捕捉剂，采用ESR电子自旋共振法,研 究膜固思达对.OH 的作用。结果提示膜固思达具有清除自由基的作用，从而能够抑 制自由基对粘膜的损伤。