天然活性物质的特点
结构多样性。 结构新颖和复杂性，往往是人们想象不到的结构和作用机制。
HO
CH3 O N H3C S O O OH O OH
H3CCO OH H3C O
13
O
O OH
HO O O
O
CH3O O O OH
O H3C N O
CH2
CH3 O N CH3 N H O HO H H N O H
HO O HO
Cl
O
CH3
HO HO HO HO O O
Cl
O
CH3
HO HO
Dapagliflozin III期临床
PF 04971729 II期临床
辉瑞将dapagliflozin再形成一个五环缩酮，增加 了刚性和空间位阻，提高了活性强度和选择性，还 降低了II相代谢。
提高水溶性/改善药代：喜树碱
简化halicondrin B结构，提高稳定性
Halicondrin B是从海洋生物中分离的大环酮， 对多种癌细胞抑制IC50=0.01-1 nM ，抑制细胞周 期停止在G2/M期，强于紫杉醇。32个手性中心， 半衰期短。 简化物艾日布林 (Eribulin )的活性基本未变，将 酯基用等排体亚甲基酮替代，延长了半衰期， 2010年FDA批准上市，治疗乳腺癌。
CH3 O CH3 O OH O Cl OH O CH3O O NH2 O CH2 O C O H N O
HO CH3O O Ac O CH3 N O O OH NH O HO S N CH3 OCH3 CH3
O N N O OH O
HO
多含sp3杂化原子，sp2杂化原子和芳环少，氮元素少，氧元素多(光合 所致)。 多含手性中心。 Lovering F et al. J Med Chem, 2009, 52:752 对人体的顺应性：往往不受类药5原则的限制，如环孢素A，万古霉素 等。Clardy J and Walsh C. Nature, 2004, 432:829 结构优化的必要性：达到活性强度和选择性的标准，满足成药性要求。
策略：①在AB环上引入含氮片段成盐；②前药设计，成盐； ③提高内酯环的稳定性。 CH3
N
O A B N CN D E O OH O
CH3
HCl
HO N N
O
喜树碱
拓扑替康
O OH O
N HCl N O O N N O O
N H O N N O
伊立替康
OH O
Belotecan
OH O
Bioorg Med Chem Lett 1996, 6: 845
天然药物结构改造的要旨
根据天然产物的分子大小和复杂程度，采取不同 的化学处置方式。 1. 去除复杂天然产物多余原子：东西南北中或序 贯剖裂操作。中间体和简化物的活性与成药性。 2. 分子尺寸适中的作类似物的合成。 3. 尺寸小的天然产物可加入片段。 研究构效关系，提取药效团，实现骨架迁越，获 得新结构类型分子。 消除不必要的手性中心，保留与靶标结合的必需 的构型与构象。 规模制备，实现产业化，保护环境与资源。
现状与不足
我国研究天然产物化学的人很多，但相当多 未作深入的药物化学处置，作为先导物研究 的不充分。 急于公开专利发表论文，造成“国内发现”， “国外优化”的状态。青蒿素问题。 这是科研和教育体制所决定。 天然活性物质的结构修饰与改造是以药物化 学和药理学原理和原则为依据的。
用（成功的）实例阐述天然产物修饰的 内涵和技巧
H3C N
CH3 N O H N H O O N CH3
O HN C O
OH
2
AcO
O
O C O
CH3 CH3 HO
O
O
CH3 H H H O CH3 N CH3
H
O
N OH OCH3 OCH3
N CH 3 O H3 C N
O
CH3
O
H3C H
CH3 H3C O O O O O CH3
(H3C)2N
CH3 H OH H O O O H H H O O H H O H CH3 H O O H O CH3 O CH3 O O H O H H O H
H3C O OH H2N O
H O H O
H O H O O H O H
O
H HO OH
CH3 O
Halicondrin B
Uemura D, Takahashi K, Yamamoto T et al. J Am Chem Soc, 1985, 107: 4796–4798
艾日布林
Zheng W et al. Bioorg Med Chem Lett 2004, 14: 5551 . Towle MJ, Salvato KA, Budrow J et al. Cancer Res, 2001, 61: 1013–1021 Clin Neuropharmacol, 2010, 33(2) :91-101. Jackson K L, Henderson J A, Phillips A J. The halichondrins and E7389 . Chem Rev, 2009, 109 :3044-3079
天然产物的结构改造实例
2011-11-17
本世纪FDA批准的NCE和源自天然的药物
35 31 30 27 25 24 21 21 18 18 16 19 22
新化学实体 源自天然产物药物
批准药物数
20 17 15
10 5 5 2 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 年 2 2 5 5 6 6 6 6 4
NH2 H3C N F N O OH O O
O N O N N O OH O
Exatecan 第一制药，phase III
Gimatecan phase II, 诺华
HO HO HO
O O R=H R = CO2Et
根皮苷（ Phlorizin）
T-1095
舍格列净 Sergliflozin
Sergliflozin etabonate 于临床研究中
优化药效和药代： 钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂
HO HO HO HO O N N O CH3 O
O O HO HO HO O
S. Sha S, Devineni D, Ghosh A et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects. Diab Obes Metab, 2011, 13: 669-672
天然药物结构改造的内容
提高活性强度。 药理作用 提高选择性作用。 改善物理化学性质。 提高化学和代谢稳定性。 改善生物化学性质。 成 改善药代动力学性质（吸收性、生物利用 度、适宜分布性、半衰期、清除率、血浆 药 性 蛋白结合率、组织贮集等） 消除或降低毒副作用和不良反应。 获得知识产权。
Phthalascidin不仅容易合成，而且提高了化学稳定性。
HO H3CO O Ac O H3 C N O O OH NH OS HO OCH3 CH3 H3 C N O O OH O HO OCH3 CH3
O Ac O
N
N
CH3
N
CH3
Trabectedin
Phthalascidin
Martinez EJ et al. Proc Natl Acad Sci USA，1999, 96: 3496-3501
N N O
CH3
O
Remogliflozin
Remogliflozin etabonate
于临床研究中
HO HO HO HO O
HO
Cl
O
CH3
CH3 O S F
HO HO HO
Dapagliflozin
J Med Chem, 2008, 51:1145 于III 临床研究中
Canagliflozin (III期临床）
氧化
H N
O H N
O
O
O
H N
O
N N CH3
N H3C H3CO
O
N
N
NHale Waihona Puke N4个手性中心CH3 O N
N
1个手性中心
CH3
没有手性中心
NHCH3
Staurosporine
Ruboxistaurin
Enzastaurin
O
H N
O
N N N N CH3 N H
Sotrastaurin，治疗牛皮癣和合 用阻止肾移植的排异，以及T细 胞依赖性自家免疫性疾病， II期 临床
天然产物何以对人体有顺应性？
天然活性物质结合于蛋白的保守结构域。 结构域由遗传进化而来。 蛋白质反复利用的有限数目的结构域，导 致有非常相似的结构。 自然界用结构保守的蛋白对天然产物预先 进行了证实，所以对人体蛋白的识别和结 合有顺应性。 人们经过活性评价对活性进行了认证。经 两步证实，天然活性物质是良好的先导物。
优化药效和药代：外排泵蛋白抑制剂
细菌过表达外排泵蛋白，使抗感染药物减效，抑制外排泵的功能可以克服
耐药性。 黄酮对金黄葡萄球菌对抗菌药的外排有抑制作用，但活性弱。
将氧原子作电子等排置换，活性有所提高。
进而成烷氧基喹啉，引入叔胺基，以优化物化和药代性质。