✓ICH—药物中存在的，化学结构与该药物不一致的 任何成分。
有毒副作用的物质（基因毒杂质）；
本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的 物质；
本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效 ，但影响药物的科学管理的物质；
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➢杂质定义/分类/来源：
•2、分类： ✓ 有机杂质（通称为“相关物质”）
➢起始原料中引入 ➢合成中未反应完全的反应物 ➢中间体 ➢副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入 ➢副产物的相关物质：进一步反应产物
➢降解产物 ➢…
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工艺杂质分析： --起始物料4-氰基吡啶引入的杂质解杂质分析：
✓杂质研究是药品质量研究的一项重要内容。
杂质研究与控制是药品质量保证关键要素之一！！
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➢杂质研究是一项系统工程！！
✓ 与工艺研究/质量研究其他项目/稳定性研究等 存在着密切关系，直接关系到上市药品的质 量及安全性！
如：杂质产生的原因—优化工艺，提高生产水平
➢杂质研究内容涉及：
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二、 杂质研究的基本思路：
➢ 主要内容： ✓ 1、杂质谱分析； ✓ 2、建立杂质检测方法； ✓ 3、杂质对比研究； ✓ 4、杂质限度确定； ✓ 5）杂质研究与其他研究工作的关系；
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➢杂质谱分析：
杂质来源主要从以下几方面考虑： ✓ 1）通过合成工艺及结构特征进行分析；
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杂质谱分析小结：
➢每一种原料药都应有杂质谱，用以描述常规产品中可能存 在的已确认和未确认的杂质情况（有机杂质、无机杂质、残 留溶剂、催化剂）； ➢原料药杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始物料 有关，通过对起始原料和工艺过程的系统分析，全面了解产 品中的杂质情况；
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➢杂质定义/分类/来源：
•3、来源： ✓ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质；
包括反应物、中间体、副产物、试剂、催化剂等
✓ 降解杂质：
由药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等反应产物， 与药物的结构特征密切相关；
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➢杂质研究的重要性：
✓药品研发及药品评价遵循的一个基本原则是…。 ✓保证药品安全有效的前提和基础是药品质量的稳定 可控。
➢在杂质谱分析的基础上，针对性的建立有关物质检查方法 ，以有效控制产品质量；
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➢建立杂质检测方法： 专属、灵敏、准确、简捷。
•参考：杂质研究技术指导原则
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➢杂质对比研究
✓对比试制品及被仿制品的实测结果
杂质种类--与被仿制品比较，是否有新的杂质出现； 杂质含量--是否超过被仿制品；
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--水解产生杂质
➢起始物料4-氰基吡啶中的杂质分析：
起始物料中可能存在的杂质 ：
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➢水解反应步骤杂质分析：
中间体异烟酰胺中可能存在的杂质：
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➢缩合反应步骤杂质分析：
•缩合反应步骤产生的杂质：
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杂质研究思路及控制与 去除策略罗海荣
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2020年4月14日星期二
•主要内容
一、 概述 •二、 杂质研究的基本思路 •三、基于QbD方法学对杂质控制策略
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一、 概述
➢ 仿制药
•1、定义：仿制国内已批准上市的已有的国家标准 的药品（即注册分类6的药品）；
含量不超过被仿品
• －鉴定新杂质的结构
•
采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂
质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构；
• －分析产生新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下
，应按照杂质研究决策树，进行后续研究；
✓对比研究结果分析
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杂质谱一致或杂质种类较比仿制品少，未见超过鉴定限度的
新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达 到了研究目标）
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的
新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含 量）
✓杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质
包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或 未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系
反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等
✓ 无机杂质：
原料药生产或传递过程中产生的杂质，通常是已知的 催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等
✓ 残留溶剂：有机溶剂…
原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性
✓ 杂质的分离（或合成或购买）及结构确证； ✓ 杂质分析方法的建立与验证； ✓ 杂质限度的确定；
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➢ 化学仿制药杂质研究特点： 主要采用桥接的研究思路，通过质量一致性的确认，
桥接已上市药品的安全有效性结果； 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测 结果等为研究工作的重要参考）； 研究目标：杂质水平应不超过拟仿产品； ➢ 基本考虑： 结合杂质研究指导原则要求，拟仿产品的信息开展 研究工作。应选择原研产品作为研究工作的参考。
•2、广义：仿制国外已批准上市但国内尚未上市的 药品（即注册分类3的药品）；
•《药品注册管理办法》
两者在相关物质研究方面的基本研究思路一致，我 们统称仿制药。
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➢ 化学API产品开发的一般流程：
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➢杂质定义/分类/来源：
•1、定义：任何影响药物纯度的物质；
工艺杂质和降解产物
✓ 2）通过强制降解试验进行分析；
酸、碱、高温、高湿、光照、氧化等因素降解
✓ 3）通过被仿药品质量标准进行分析； ✓ 4）通过被仿药品实际测定结果进行分析；
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➢从合成工艺及结构分析：
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➢从工艺分析杂质的来源：
•对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的（包括 实际存在的和潜在的杂质进行分析）