引入下列基团至芳香烃类化合物，其lgP递降顺序大致为 －C6H5 > －CH3 > －I>－Cl > －OCH3 > －NO2 ≥ －COOH > －COCH3 > －CHO > －OH > －NHCOCH3 －NH3 > －CONH2 > －SO2NH2
为了方便计算一种化合物的脂水分配系数和选取适当的
BH+
C
pKa＝pH + lg C i u
[H+ ][A+ ]
Ka =
[HA ]
[H+ ][ B ] Ka = [HB+ ]
可以方便地计算出一种药物在体内的分布情况。例如， 镇静催眠药物异戊巴比妥具有弱酸性，在体内能够离解 成为酰亚胺负离子，中性分子与离子形式在体内的比例 计算如下：
体内环境pH＝7.4
药物在体内的代谢规律，并在分子水平上研究药物作用
方式的一门学科。
药物化学研究的主要内容 (1)结合生物化学、医学和药理学的有关进展，合理设计 和筛选新的药物先导化合物，并对先导化合物进行深入
的结构优化 (2) 研究药物的化学结构与活性之间的定性和定量关系 (3)研究药物的有效合成路线、产品的质量控制方法 (4)研究药物在体内的化学变化过程 研发新药⇒研究药物生产工艺⇒阐明药物的化学性质⇒
研究药物分子与机体之间相互作用规律
四、药物化学与相关学科的关系 见教材p. 2
学习药物化学主要掌握以下内容要点： • 化学结构与药名—通用名和化学名
熟记药物结构与名称，看见结构式能写出通用名。 • 理化性质—溶解性、稳定性和鉴定方法
熟记重要药物的性质和鉴定方法。 • 药理活性—作用机制、吸收与代谢途径和构效关系
这类药物一般化学反应性高，一旦形成共价键结合， 靶点就不能再复原，具有较大的毒性或很强的药效。
2. 氢键(Hydrogen bonds) 药物分子中含有孤对电子的O、N、F能与靶点之间形成 氢键
氢键仅在短距离有效，具有方向性和饱和性，此外 氢键对增加药物的水溶性也有重要的价值。 3. 静电作用(Static interactions) 静电作用包括离子－离子相互作用(离子键)、偶极－偶 极相互作用和离子－偶极相互作用。当同时还存在氢 键等短距离键时，静电作用可得到加强。
8.0=7.4 + lgCu/Ci lgCu/Ci = 8.0 - 7.4 = 0.6 Cu/Ci = 100.6 = 3.98 = 3.98/1 未离解式 = 3.98÷(3.98 + 1)×100 = 79.9%
三、药物的水溶性(Solubility)
药物的水溶性对药物的剂型选择、药代性质、生物利用 度、药物与靶点的相互作用等影响很大。 一般将溶解度高于3.3%的药物称为可溶性药物，而小 于3.3%的药物称为难溶性药物。药物的水溶性可以通 过标准的溶解法测定，也可通过液相色谱方法测定。 此外，采用一些经验性的方法也可估算药物的水溶性。
电子受体 电子供体
形成配位键
这种作用相距较远，在药物与靶点作用的最初阶段 很重要
7.配位键(Coordination bonds) 含有孤对电子的原子或者π体系与缺电子的金属之间的 一种相互作用
8. π-π作用(π-π Interactions) 芳香环或者其它π体系之间的一种特殊作用力， 通过π 轨道的重叠，降低体系的势能，π-π作用使芳香环趋向
取代基，文献中也常常采用取代基的疏水性常数π，其
定义如下：
π(x) = lgPX – lgPH
PX ：有取代基 X 时的脂水分配系数 PH ：无取代基时的脂水分配系数
表3-1 芳环上取代基的π值
基团
π
I
1.12
Br
0.86
Cl
0.71
F
0.14
SH
0.39
CH3
0.56
C2H5
1.02
i-Pr
1.53
lgP = 2.13 + 0.94 - 0.02 = 3.05
二、药物的离解度
弱酸和弱碱类药物具有一定的离解度，由于药物仅以非 离解形式通过生物膜，它们的生物利用度直接和它们在 体内的离解程度相关，实际上较大地受体内介质pH的影 响。
弱酸 弱酸
HA
H+ + A－
C
pKa＝pH +
lg
u
C
i
B + H+
P＝Co/Cw lgP＝lgCo/Cw
分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物 分子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入 极性基团使其脂水分配系数减小。
引入下列基团至脂肪烃类化合物，其lgP递降顺序大致为
－C6H5 > －CH3 > －Cl > －COOCH3 > －N(CH3)2 > － OCH3 > －COCH3 > －NO2 > －OH > －NH3 > －COOH> －CONH2
• 1869年发现合成有机物水合氯醛具有镇静作用（应 用到20世纪60年代）。 • 1899年发现解热镇痛药阿司匹林（应用至今）。
20世纪药物化学快速发展 • 1920~1930年代麻醉药、镇静药、抗心绞痛药相继 研发并被广泛使用。
• 1930~1945年代发现了磺胺，为人们对细菌感染性 疾病的治疗提供了很好的药物。 • 1940~1950年代发现青霉素，开始了抗生素治疗细 菌感染的新时代。在治疗学上带来了一次革命。青霉 素的出现促使人们开始从真菌栩其他微生物中分离和 寻找其他抗生素。 • 1950年代以后，药物作用的靶点成为研发新药的主 要对象，体现出现代药物化学与生命科学交叉的特征。
底物 抑制剂
× 产物
复能受阻 酶
竞争性抑制剂的药效与其浓度呈正比，结构上与酶 的天然底物具有类似性。
2. 非竞争性抑制剂
+ 产 物 酶复能
抑制剂
底物
酶变构
底物 ×
酶催化
酶
无活性
非竞争性抑制剂的结构与酶的天然底物没有相关性。
3. 不可逆抑制剂
+ 产 物 酶复能
底物
抑制剂
共价健结合
酶催化
酶
酶变性
三、作用于核酸的药物 1. DNA嵌入剂
类脂 Lipoids
糖 Saccharides
药物在生物体内能够产生各种生理作用，本质在于药物 与生物体内的靶点产生特异性或非特异性结合，从而影 响生物的各种生理过程。
1. 受体(Receptors) 受体是位于细胞膜或细胞内能识别和结合对应的化学信 使，产生特定生理效应的一类生物大分子复合物
受体具有饱和性、亲和性和特异性等特征 (1) G蛋白偶联受体
载体蛋白
细胞膜
细胞内
某些药物能够抑制载体蛋白的转运过程，这些药物被称 为载体蛋白抑制剂
五、作用于类脂的药物
作用于类脂的药物
六、作用于糖的药物
作用于糖的药物
细胞表面的糖
第三节 药物与靶点作用的本质 一、分子间作用力 1. 共价键 共价键(Covalent bonds)的键能一般大于10 kCal/mol，没 有酶的催化一般不能断裂。
1. 增溶势法 当一种药物分子的增溶势大于其分子中的碳原子数时， 一般是可溶的，反之则难溶。
2. 分配系数法 一般以lgP = 0.5为分界线，lgP大于0.5的药物为难溶，小 于0.5的药物为可溶。
第二节 药物结构与药动性质的关系 药物的体内吸收、分布和起效过程
药物
肌注、皮下、粘膜、肺泡 口服 静脉注射
药物的ADME性质 与其化学结构相关
药物的稳定性质与 其化学结构相关
药物在人体后会发生复杂的化学转化
药物的毒副作用与 其化学结构相关
二、现有临床药物的构成
植物药和无机药物 有机小分子药物 生化药物
三、药物化学的定义和研究内容 药物化学(Medicinal Chemistry)是关于新药物的发现、 药物的构效关系、药物的合成方法、药物的化学性质、
2. 烷化剂
烷化剂 亲核基团
共价健结合
DNA
a:正常的DNA结构 b:药物嵌入DNA后的情况，引 起DNA的形状和长度变化。 c: 放线菌素D嵌入DNA中的情 况，AC为母核嵌入DNA的碱基 对之间，分别为2个环肽结构， 伸入DNA双螺旋的小沟内。
共价健结合
四、作用于载体蛋白的药物
细胞外 极性分子
4. 范德华力(van der Waals' forces) 分子间的力由组成分子的原子所提供，又称为色散力， 引力的强度随分子量的增大而增大
范德华引属短距离作用力，当药物分子和靶点结构可 达到相嵌互补时，这种引力对药物-靶点复合物的稳 定性有显著的影响。 5. 疏水作用(Hydrophobic interactions)
以平行的方式排列。
D
T
二、药物-靶点相互作用的强度
作用类型 共价键 离子键 配位键 其它静电作用 氢键 电荷转移 疏水作用 范德华力 π-π作用
强度 (kCal/Mol) 15-110 5-10 2-5
1-7
1-7 1 1 0.5-1 0.5-1
三、药物与靶点结构的互补性 药物与靶点结构的互补性要求两个关键的匹配: (1)电荷分布上的匹配
O
O pKa=4.12ห้องสมุดไป่ตู้
HN NH
O
巴比妥酸
OO HN N + H+
O-
H3C CH3
O
OCH3
HN NH
O
pKa=8.0
H3C CH3
O
OCH3 + H+
HN N
O-
异戊巴比妥
4.12=7.4 + lgCu/Ci