F
OH OH O
N
O
H3C N N
CH3
SO2CH3 CH3
Ca2+ 2
瑞舒伐他汀酮
瑞舒伐他汀内酯
F
N NN OSO
F
O OH O OH
N
NN OSO
O O
OH
降解杂质
降解杂质
非对映异构体
瑞舒伐他汀钙乙酯
对映异构体
F
F
N
NN OSO
OH OH O OH
N
NN OSO
OH OH O OH
及其异构体
原料药工艺杂质 降解杂质
4
• 有关物质
– 杂质解析：
• 原料药引入、辅料引入（乳糖） • 工艺产生、降解产生 • 异构体 • 毒性杂质 • 元素杂质
– 方法学验证：
• 系统适用性 • 校正因子 • 检测灵敏度
对产品理解的深入 公众安全意识的提高
杂质种类的增加要求更好的适用性 限度的降低要求更高的灵敏度
5
案例：瑞舒伐他汀钙片
14
• 稳定性考察时限
– 有处方工艺改变的品种，提交申报资料时至少需提供三批 中试规模及以上批次样品的6个月的加速试验和6个月的长 期试验数据
• 贮藏条件的确定
– 与参比制剂保持统一
• 有效期的确定
– 稳定性数据和趋势分析 – 参比制剂的稳定性数据和有效期
案例：
参比制剂-片剂：密封，在干燥处保存 自制制剂-胶囊：遮光，密封，25℃以下保 存 理由：2015版中国药典四部明胶空心胶囊的 贮藏条件为：密闭，在温度10~25℃ 依据：中间条件（30℃±2℃,RH65%±5%） 24个月，符合质量标准要求
......
9
• 溶出度
– 溶出度方法的筛选
• 仿制药的溶出度方法应首先考 虑参考已有标准中收载的溶出 度检测方法
• 可以结合产品的特点选择不同 溶出度方法（终产品或中间体 控制）
– 溶出度结果的判定：不同的 药典存在差异
– 其他溶出介质的方法学验证
案例
中国药典：桨法50转。 片剂：溶蚀型，如采用桨法，片子附着 在溶出杯壁上容易导致RSD变大，采用篮 法100转。
2019-9-19 EMA
Information on nitrosamines for
marketing authorisation
holdersຫໍສະໝຸດ To be continued …….
7
源头
•避免产生
•对工艺，包 括各物料的 生产和回收 进行系统评 估。
限度
•关注队列 •1.5μg/天不
足以充分控 制风险 •临时限度
案例
中国药典（终控）：磷酸盐缓冲液 （pH6.8），30min 处方筛选（中控）：醋酸盐缓冲液 （pH4.5）,15min
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• 其他
– 与药典方法的对比研究:药典方法的确 认
– 依据产品特性建立相应考察指标 – 非活性成分的研究 – 对照品：结构准确（异构体杂质） – 关注方法操作的细节:溶液配制方法、
优化色谱条件，增加杂质A与主成 分的分离度要求。
定量限、检测限研究提示方法灵 敏度低，但未设置灵敏度要求。 在系统适用性考察中增加灵敏度 溶液
12
13
稳定性研究
– 8.7.（3.2.P.7）包装材料 – 8.8.（3.2.P.8）稳定性 – 8.8.1.（3.2.P.8.1）稳定性总结 – 8.8.2.（3.2.P.8.2）后续稳定性承诺和稳定性方案 – 8.8.3.（3.2.P.8.3）稳定性数据
抗氧剂（软胶囊）取本品5粒，剪开后，将内 容物移入100ml量瓶中，囊壳置于烧杯中，用 甲醇反复冲洗剪刀和囊壳，洗液并入量瓶中， 振摇使内容物溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀， 作为供试品溶液
案例：限度拟定不符合指导原则
日剂量6mg 单个未知杂质0.5%
按照不得过20μg-0.33%
案例：系统适用性试验存在缺陷 杂质A与主成分色谱峰较近，分离 度在部分稳定性图谱中小于1.5 （缺少分离度要求）
samples of ranitidine
2018-7-5 EMA reviewing medicines containing
valsartan from Zhejiang Huahai
following detection of an
impurity
2019-1-14 CDE
关于在原料药 工艺中生成亚 硝胺类化合物 的风险警示 （征求意见稿）
方法
•高灵敏度的 测试方法
•全面的方法 学验证
•可参考的方 法
其他 •其他药物 •其他杂质
8
案例：
U拉松,M马努松,T穆斯尔,A帕母格伦.新的三唑并嘧啶化合物。CN1432017A[P]. 2003.
其他： 盐酸吡格列酮：NDMA 苯磺酸氨氯地平：磺酸酯
......
ICH M7：评估和控制药物中DNA反应性 （致突变）杂质以限制潜在致癌风险 EMA：Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”
原料药工艺杂质 制剂工艺杂质
原料药工艺杂质
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ICH M7
2018-9-12 EMA review of
impurities in sartan medicines
2019-9-13 FDA statement
alerting patients and health care professionals of NDMA found in
口服固体制剂仿制药一致性评价 质量研究与评价常见问题和案例分析
北京 2019年11月
基本情况 质量研究和质量标准 稳定性研究 体外评价 生物等效性豁免
小结
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基本情况
– 总体情况有明显的提升 – 关注细节 – 在积累的基础上不断完善
3
质量研究和质量标准
– 8.5.1.（3.2.P.5.1）质量标准 – 8.5.2.（3.2.P.5.2）分析方法 – 8.5.3.（3.2.P.5.3）分析方法的验证 – 8.5.4.（3.2.P.5.4）批检验报告 – 8.5.5.（3.2.P.5.5）杂质谱分析 – 8.5.6.（3.2.P.5.6）质量标准制定依据 – 8.6.（3.2.P.6）对照品
溶液浓度、避光 – 描述的规范性、可行性、准确性
案例：碳酸氢钠片
制酸力-通常采用酸碱滴定法， 可参考JP或USP建立合理的方法
案例：辛伐他汀片
处方-乳糖、微晶纤维素、预胶 化淀粉、丁基羟基茴香醚、维生 素C 、枸橼酸、硬脂酸镁
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案例：质量标准中拟定的操作方法不可行 抗氧剂（软胶囊） 取本品1粒，剪开后，置具 塞锥形瓶中，精密加入甲醇20ml，充分振荡使 内容物完全溶解，作为供试品溶液。（操作不 可行）