题目：他汀类药物及其研究进展组员：余**、俞*、王**、陈**、李*一、前言：（一）他汀类药物现状当世界上第一个由默克公司生产的HMG-CoA还原酶抑制剂降血脂药物洛伐他汀于1987年经FDA批准上市后，立即引起医药学界的关注，被认为该药的开发成功，是降血脂药物研究的新进展。

目前国际上常用的他汀类药物有 5 种( 按问世先后顺序) : 洛伐他汀( lovastat in) 、普伐他汀( pravastat in ) 、辛伐他汀( simvastatin) 、氟伐他汀( fluvastatin) 和阿托伐他汀( atorvastatin) 。

（二）作用机理他汀类药物( 羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制药)是一类治疗高胆固醇血症的有效药物，主要通过竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，减少胆固醇的合成，并上调肝细胞表面低密度脂蛋白( low density lipoprotein，LDL) 受体的表达，加速血液中LDL 胆固醇向肝脏的转移与代谢清除，从而达到降低血脂的目的。

他汀类药物还可抑制极低密度脂蛋白( VLDL) 的合成。

因此，他汀类药物能显著降低总胆固醇( cholesterol，TC) 、低密度脂蛋白胆固醇( low density lipoprotein cholesterin，LDL-C) 和载脂蛋白B( ApoB) ，也降低三酰甘油( triacylglycerol，TG) 和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇( high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C) 。

此外，他汀类药物还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等非降脂作用（三）不足之处他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、腹泻、腹胀、腹痛、便秘等; 精神神经系统表现为烦躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经病变等; 皮肤反应为皮疹、瘙痒等; 变态反应主要有血管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少症、紫癜、多形性红斑等。

这些反应一般并不严重随着用药时间的延长可能减轻或消失。

他汀类药对肝功能、肌肉系统和神经系统等的影响是制约其临床应用的重要因素。

脂溶性他汀类药物易进入肝脏，同时易透过周围组织细胞膜。

他汀类药主要作用部位在肝脏，多数他汀类药被肝脏细胞色素P450酶代谢。

在肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨基转移酶。

他汀类药物会减少胆固醇的合成使细胞膜不稳定，导致细胞功能异常。

抑制HMG-CoA 还原酶会降低血浆辅酶Q10 的量，可能导致肌病的发生。

二、阿托伐他汀（世界年销售额最大的他汀类药物）阿托伐他汀结构式：化学名：（3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸。

又名立普妥。

（Lipitor, Atorvastatin）Atorvastatin为白色或类白色结晶性粉末，不溶于pH≤4的水溶液。

阿托伐他汀钙能微溶于蒸馏水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度溶于乙醇，易溶于甲醇。

Atorvastatin是全新第三代、全合成、高纯化的选择性竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂，为他汀类药物中唯一能明显降低高胆固醇血症病人升高的低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的药物。

迄今为止阿托伐他汀钙依然是全球最有活力的药物。

立普妥适用于杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。

Atorvastatin在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。

其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。

消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。

其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。

合成路线：NaOH O CH 3CH 3CH 3AO O CH 3CH 3CH 3O O CH 3H 3C N H OH 3CCH 3OH 2N O O CH 3CH 3CH 3O O CH 3H 3C O (CH 3)3CCOOH, THF, Toluene, Heptane FN H O H 3C CH O HEt 3N, EtOHN H OH 3CCH O H 2NHOAc, Hexanes O O H 3C CH 3OH O O H 3C H 3O O OH 3CH 3C +H 3C Cl O CH3PyridineCH2Cl 2N N H OFH 3CCH 3= A图7、阿托伐他汀钙的合成路线阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium ）2CaIntermediate 1Ca(OH)2MeOH, H 2O三、罗苏伐他汀 （超级他汀，最具潜力的他汀）结构式：化学名：(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N- 甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙。

又名可定、罗素他汀、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin ）Rosuvastatin 为类白色或淡黄色粉末。

本品对羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有较高的亲和力，通过竞争HMG-CoA 还原酶，从而减少胆固醇生物合成，引起血液中胆固醇的清除增加。

本品能够降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油，使血管内胆固醇浓度降低，并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

本品吸收速度中等，食物可使本品的吸收速度减缓，但吸收量不变。

口服生物利用度约为20%。

本品可与血浆蛋白呈可逆性结合，结合率为88%。

稳态平均分布容积为134L。

本品消除半衰期长，t l/2为19h。

本品仅部分(约10%)在肝脏代谢，主要为N-去甲基化和内酯化。

去甲基化代谢产物活性只有原形药物的一半，内酯化代谢产物活性与原形相当。

本品90%经胆汁排泄，10%经尿排泄，大部分以原形排泄。

静脉给药则72%经肝胆系统清除，28%经肾脏清除。

母核合成：以Lewis酸Cu2C12或FeCl3等为催化剂，以对氟苯甲醛、尿素及异丁酰乙酸甲酯为原料，经过一系列反应制备磺酰胺中间体。

具体路线如下：侧链合成：以柠檬酸或L-（-）-苹果酸或肉桂酰氯为原料可合成。

四、匹伐他汀Pitavastatin（第三代他汀类药物）结构式：化学名：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙。

（Pitavastatin）Pitavastatin是第三代他汀类药物，该药不仅具有较强的3‐羟基-3一甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制作用，而且呈肝细胞选择性，具有抗动脉粥样硬化、促血管生成和抗炎作用，药动学性质优异，安全性好，是现他汀类药物中生物利用度最高的，达80%，。

药用多为匹伐他汀钙，该药是日本Kowa公司和Daiichi Sankyo 公司共同开发的第三代他汀类药物。

口服匹伐他汀后的达峰时间为0.5～0.8h，这在他汀类药物中是最短的，吸收速度较快。

主要吸收部位是十二指肠和大肠，选择性地发布在肝脏，在全身其他组织中血药浓度不高于血浆浓度。

主要代谢途径是酮内酯的葡糖苷酸的衍生化，另一个是侧链的氧化。

在肝脏、肾脏、肺、心脏、肌肉中代谢，代谢物浓度比药物原型浓度低，经粪便排出体外，尿中也有少量药物排泄，总排泄率几乎达到100％。

合成：1、消旋体拆分法；2、不对称合成法；例五、他汀类药物构效关系通过对他汀类药物和相关类似物，以及酶与底物和他汀类药物结合的复合物的研究，初步确定了他汀类药物的构效关系。

他汀类药物的结构可分为3个部分:A 部分，一个与酶的底物HMG-CoA 中HMG 结构类似的β，δ-二羟基戊酸结构，他汀类药物的药效基团；B 部分，一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C 部分，上述二者之间的连接部分。

见图1RCOOHA B COH OH图1 他汀类药物的基本结构A 部分:①β，δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β，δ-二羟基戊酸形式而产生活性，但活性相对较低。

β-甲基 β，δ-二羟基戊酸结构与HMG 结构更为接近，若替代β，δ-二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。

②β，δ-二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β-羟基为R 构型是活性所必需的。

若构型发生改变，则活性急剧降低。

B部分:①B部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。

②在憎水性的刚性平面结构上的β，δ-二羟基酸链的邻位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。

它可以为取代苯基、环己甲基、环己基等，这其中 4 氟苯基取代的化合物活性最佳。

Ⅰ型的异戊酯基作用类似于Ⅱ型的4 氟苯基。

③在憎水性的刚性平面结构上的β，δ-二羟基酸链的另一个邻位引入异丙基，环丙基，螺戊烷等，它们可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。

通常引入异丙基或环丙基，而引入环丙基的化合物在体内的代谢较引入异丙基的化合物相对稳定。

④在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入极性取代基如:磺酰基或酯基，可通过这些基团与hHMGR之间的氢键作用增强其对HMGR的抑制作用。

C部分:①连接A和B部分的最佳长度为两个碳原子的长度，以乙烯基或乙基为最佳，若以乙炔基或氧亚甲基取代则活性明显下降。

②C部分为乙烯基时，A和B部分需处于反式位置，若为顺式会导致活性显著下降六、总结：20世纪80年代上市的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药)，是降血脂药的一项重大突破，成为当前治疗高胆固醇血症的首选药，被药理学界赞誉为“现代医药史上的奇迹”。

此外，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂在对抗动脉硬化、糖尿病肾病、骨质疏松、痴呆、肿瘤细胞增殖上也显示了潜在的新作用。

他汀类药物目前广泛应用于调脂治疗及冠心病一级及二级预防，并且疗效显著，已经为临床试验证实，在医学界达成共识。

在其他多个方面亦显示出良好的应用前景，但尚需更多研究、试验支持，方能被临床广泛接受。

在应用过程中，严格掌握适应证，合理用药，同时强化定期监测观念，避免或及早发现不良反应。

最新的研究证实，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂直接作用于肾脏细胞以减轻肾小球的硬化，通过抗炎和血流动力学的作用间接保护肾脏，延缓肾功能衰竭；并增加骨密度；降低阿尔茨海默病及痴呆的风险系数，在临床应用上显示了极好的前景。