目录
一、处方前研究
1、硝苯地平简介
2、市场药物背景
3、药物对比
4、脂质体简介
5、脂质体的特点
二、处方
1、硝苯地平脂质体的制备
2、硝苯地平脂质混悬液的制备
三、质量评价
1、包封率
1、包封率
2、载药量
3、形态学研究
4、粒度分布研究
5、沉降体积比的测定
6、重新分散试验
7、混悬微粒大小的测定
一、处方前研究
1、硝苯地平简介
硝苯地平( nifedipine) 是目前应用最广的钙通道拮抗剂, 是治疗高血压的有效血管扩张药, 临床主要用于冠心病、心绞痛和高血压的防治。
[1] 、理化性质：硝苯地平为黄色无臭无味的结晶粉末。
mp：172——174℃，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不于水。
所以为脂溶性药物。
硝苯地平对光不稳定,硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物，其中光催化氯化反应除了将二氢吡啶芳构化以外，还能将硝基转化成亚硝基。
[2] 、硝苯地平药代动力学：硝苯地平经肠道吸收完全，口服后10分钟即可测出其血药浓度，约30分钟后达血药峰浓度，有效作用时间持续12h,经肝脏代谢。
半衰期短, 血药浓度波动大而导致心率加快, 甚至增加高血压并发心肌梗塞的危险性
硝苯地平在10-30mg之间，生物利用度和半衰期无显著差别。
硝苯地平与血浆蛋白高度结合，约为90%，可引起胃部烧灼感、恶心、呕吐、食欲不振和便秘等, 还可致肝功能损害。
2、市场药物背景
由于生产厂家与剂型不同，硝苯地平的商品名也有些区别，常见的如心痛定、圣通平、伲福达、弥新平、拜新同、艾克地平等。
剂型有片剂及胶囊两种。
剂量大小不同，有5毫克(胶囊)、10克、20毫克、30毫克、60毫克数种。
根据作用效果和时间的不同，硝苯地平有短效与长效之分。
最早应用于临床上的硝苯地平均为短效制剂，其在治疗高血压时存在三个缺点：①作用快、降压明显，但是维持时间仅5～6小时，每日需服用3次，血压波动较大，不能控制清晨高血压；②药物吸收快，血药浓度峰值高，表现有头痛、心慌、面部发红等；③体位性低血压，尤其是老年人或多病体衰者，表现为立位2分钟后，收缩压较卧位收缩压降低20或30毫米汞柱，并伴有头晕。
高血压病患者出现清晨高血压，常表现为清晨(6：00～10：00)血压最高，服用短效硝苯地平10毫克，1日3次，患者往往反映血压波动大，清晨血压高，血压控制不满意而去医院治疗。
近些年来，国内外药厂先后推出长效硝苯地平，其药物吸收快，血液药物浓度峰值较低，作用时间长，副作用较小，基本上克服
了短效硝苯地平的缺点。
长效硝苯地平，包括缓释与控释2种剂型。
目前国内药厂生产的长效硝苯地平，多数属于缓释片，其作用特点是药物在体内缓慢释放，开始时释放速度较快，降压效果较好；随着时间推移，释放速度逐渐减慢，降压效果也逐渐减弱。
硝苯地平控释片则不同，其作用特点是，在24小时内药物释放以等速定时定量释放，血药浓度维持较稳定，血压控制较平稳，目前仅有拜新同属控释片3、药物对比
片剂昏迷病人不易吞服, 影响药物的溶出和生物利用度
胶囊剂 1.药物的水溶液或乙醇溶液，因为会使胶囊壁熔化.
2.易风干或易潮解的药物，可使胶囊壁软化或使胶囊壁脆裂。
3.易容性的刺激性药物，胶囊壳熔化后可使局部药物量过大而刺激胃粘膜。
混悬剂 1.有助于难溶性药物制成液体制剂
2、便于服用
3、提高药物的稳定性
4.掩盖药物不良气味
5.产生长效作用
总结：大量研究表明, 脂质体作为药物载体可以提高药物的治疗指数, 降低或减少药物的不良反应因此本实验采用卵磷脂和胆固醇为膜材, 制备了硝苯地平脂质体混悬剂。
4、脂质体简介
系指将药物包封于类脂质（由磷脂、胆固醇等为膜材）双分子层内而形成的微型泡囊体。
体内过程：与细胞之间作用的主要形式包括膜间转运（细胞膜的脂质交换）、接触释药、
吸附、融合和内吞。
具有类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体自身的免疫功能，并改变包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
5、脂质体的特点
1、提高药物的稳定性：包裹在脂质体中的药物和外部介质隔绝，不易受外部环境的影响。
如胰岛素脂质体、疫苗等可提高主药的稳定性。
2、缓释作用：缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间。
3、使药物浓集于靶区：如肝、脾网状内皮系统的被动靶向性，用于肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞系统疾病的防治。
如肝利什曼原虫药锑酸葡胺脂质体，其肝中浓度比普通制剂提高了200～700倍。
4、体降低药物毒性：如两性霉素B脂质体可降低心脏毒性具有缓释长效的作用
5、防止药物在胃肠道失活，减少药物对胃肠道的刺激性。
二、处方
1、硝苯地平脂质体的制备
【处方】处方分析
硝苯地平70mg 主药
卵磷脂300 mg膜材
胆固醇100 mg膜材
海藻糖1000 mg冻干保护剂
十八胺(SA)适量提高包封率
磷酸盐缓冲液15 mL 水化磷脂膜
乙醚30 mL 有机溶剂
制法：用薄膜-超声法(TFV) 定量称取卵磷脂、胆固醇、十八胺(SA)和硝苯地平，加入30 mL乙醚, 置梨形瓶中,与37℃恒温水浴中旋转蒸发去除有机溶剂，使卵磷脂等成膜材料在烧瓶壁形成均匀类脂薄膜。
抽干, 加入15 mL 磷酸盐缓冲液水化磷脂膜PBS( pH6. 5) , 振荡使脂质膜全部从瓶壁转移入水相, 充分溶胀水和, 超声10 min,再加入冻干保护剂海藻糖1000 mg，低温预冻后冷冻干燥，得到脂质体冻干品。
2、硝苯地平脂质混悬液的制备
处方处方分析
硝苯地平脂质体冻干品1g 主药
羧甲基纤维素钠0.05g 助悬剂
三梨醇0.5g 矫味剂
甘油0.5g 润湿剂
苯甲酸钠0.03g 防腐剂
蒸馏水加至15ml 溶媒
制法、取硝苯地平脂质体冻干品制乳钵中，加入甘油研磨成细腻糊状；另将羧甲基纤维素钠用适量的蒸馏水制成胶浆，在搅拌下加入乳钵中研匀；将三梨醇用1ml溶解并加入研钵中，研匀，缓缓加入苯甲酸钠，混匀，移入量器中，加蒸馏水至15ml充分搅拌，摇匀即得。
三、质量评价
1、包封率：包封率=（脂质体中包封的药物/脂质体中药物总量）×100%
一般采用葡聚糖凝胶、超速离心法、透析法等分离方法将溶液中游离药物和脂质体分离，分别测定，计算包封率。
通常要求脂质体的药物包封率达80%以上。
2、载药量：载药量=[脂质体中药物量/（脂质体中药物+载体总量）]×100%
载药量的大小直接影响到药物的临床应用剂量，故载药量愈大，愈易满足临床需要。
载药量与药物的性质有关，通常亲脂性药物或亲水性药物较易制成脂质体。
3、形态学研究：取少量脂质体用PBS 缓冲液稀释, 滴至载玻片于40×16 倍光学
显微镜镜下观察, 视野里的脂质体密而多, 脂质体粒径均匀且小。
取少量脂质体滴至载玻片上, 用20 g·L- 1磷钨酸负染, 再滴至专用铜网上, 自然挥干, 使粒子在铜网上沉积, 在电子显微镜下观察并照相, 脂质体为粒径较均匀的球状或近球状小囊泡。
4、粒度分布研究：采用微孔滤膜-吸光度法[4] 。
将孔径为1.2μm 微孔滤膜用蒸
馏水饱和, 用注射器取样, 缓慢挤压使之慢慢通过滤膜, 收集滤液, 精密吸取1mL 并用PBS 定容至50 mL。
在700 nm 处测定过滤前后的吸光度。
5、沉降体积比的测定：可评价混悬剂的沉降稳定性及所使用稳定剂的效果。
其方法
是：将100ml混悬剂置于刻度量筒中，摇匀。
混悬剂在沉降前原始高度为Ho，静置一定时间后观察沉降面不再改变时沉降物的高度为H，其沉降体积比为F= (H／Ho)×100％，F 值在0％～100％之间，F值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂的原始高度，混悬剂就越稳定。
6、重新分散试验：混悬剂在贮存后如再振摇，沉降物应能很快重新分散，以保证服用时剂量的均匀性。
7、混悬微粒大小的测定：混悬剂中微粒大小的测定可用显微镜测定。