实验号
1 2
1
1:3 1:3
2
70℃ 75℃
3
4.5h 5.0h
4
1 2
收率X/%
X1 X2
3
4 5 6 7 8 9 K1 K2
1:3
1:1 1:1 1:1 2:1 2:1 2:1
80℃
70℃ 75℃ 80℃ 70℃ 75℃ 80℃
5.5h
5.0h 5.5h 4.5h 5.5h 4.5h 5.0h
3
第三章、药物工艺的研究与优化
利用正交试验设计方法优化工艺
（1） 确定对收率有显著影响的因素 根据文献资料，可得A因素2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯 基）乙酸甲酯与4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸 盐的原料配比、B因素反应时间、C因素反应温度对该实 验是关键性的影响因素，所以我们将此作为工艺优化研 究的影响因素。考察的目标结果是收率X.
3 1 2 2 3 1
X3
X4 X5 X6 X7 X8 X9
(X1+X2+X3)/ (X1+X4+X7)/ (X1+X6+X8) 3 3 /3
(X4+X5+X6)/ (X2+X5+X8)/ (X2+X4+X9) 3 3 /3
(6)、比较各因子对反应结果的影响程度，分析
影响因素次序，并找出最佳工艺条件。
2、
Cl CHO S CH2CH2NH2 S NH NC Cl
HCl
CH3OH
NaCN
NH
S
H2SO4
Cl
CH3OH
S
NH H3COOC Cl
拆分
H2NOC S
N H3CO O Cl
2001年该公司又开发出一种方法,如上图所示。采用该工艺 路线,可以避免使用催泪的刺激性的α-卤代苯乙酸衍生物作为 中间体,且收率也有较大提高。但是使用的氰化钠有剧毒。
氢噻吩并[3,2-c]吡啶的乙酸乙酯溶液，加热回流反应5h，反
应完全后冷却至室温，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并 有机相，用水洗涤，减压浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯，冷却 至-5℃，缓慢滴加浓硫酸,升温至75℃搅拌1h，析出白色固体， 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，40～45℃减压干燥，得固体成品.
文献可得他们的实验范围：
A因素2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯与 4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的原料 配比：1:3-2:1 B因素反应温度：70-80℃ C因素反应时间：4.5-5.5h
水平
1 2 3 因素 A 1:3 1:1 2:1 B/℃ 70 75 80 C/h 4.5 5.0 5.5
一、先合成后拆分法 ，总收率约40％，工艺繁琐， 最后进行拆分，不易实现工业化； 二、先缩合后环合法，总收率约50％，反应时间较长 ，且终产物易外消旋化； 三、 先拆分后合成法，总收率约75％ ，反应基本无 消旋化。
通过比较，我组选择的路线如下
Cl H OH COOH
CH3OH,H2SO4
Cl H
二、先缩合再环合法
1、
Cl
NaCN,NH4OH
Cl
SOCl2
CH COOH NH2
Cl
CH3OH
CH COOCH3
CHO
NH2
S CH2CH2OTs
拆分
O S HN OCH3 Cl
1993年,该公司发表的路线反应时间长达40个小时，收率不
到50%，而且使用了剧毒的氰化钠，反应所需溶剂条件也较
苛刻。
第四章、药物工艺的中试放大
由于制药工程过程往往是复杂的化学和物理过程的交织，存
第一章、氯吡格雷概述
通用名：硫酸氯吡格雷片
商品名：波立维 本品主要成份及其化学名称：硫酸氢氯吡格雷 结构式如下：
S
N H3CO O Cl

研究表明，只有（S）-氯吡格雷显示出血小板凝 聚抑制活性，并且（R）-氯吡格雷的耐受性是（S） -氯吡格雷的1/40,氯吡格雷是以S构型作为药物进行 销售，因此如何合成单一S构型的氯吡格雷成了研究 开发的热点。
（3）选择适合的正交表
列号 行号 1 2 1 1 1 2 3 4 1 2
水平
1 2 1 2
3
4 5 6 7
1
2 2 2 3
3
1 2 3 1
3
2 3 1 3
3
3 1 2 2
8
9
3
3
2
3
1
2
3
1
(4）制定试验方案，进行试验并记 录结果
2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯基）乙酸甲酯的乙酸乙酯溶液和 30%碳酸钾溶液加至反应釜中，搅拌45min，加入4,5,6，7-四
第二章、合成路线的评价与选择
主要的合成工艺 一、先合成后拆分法 二、先缩合再环合法 三、先拆分后合成法
1、
在1985年Sanofi公司发表的专利上,氯吡格雷的早期合成 方法, 生成氯吡格雷的外消旋体,然后进行手性拆分,该路线 中合成消旋氯吡格雷的收率仅有45%。
2、
随后1991年Sanofi公司对上述路线进行了改进反应先生成 氯吡格雷的外消旋体,然后进行手性拆分。虽然其工艺比较简单, 原料价廉易得,但是放在最后进行手性拆分,目标产物的收率最 多仅为产物的一半。
班级：10级制药（2）班 小组成员及任务 谢苏杭：查资料 林虹：工艺流程图 兰永红：车间布置图 付燕：制作PPT 石吴杰：制作PPT
第一章、氯吡格雷概述 第二章、合成路线的评价与选择 第三章、氯吡格雷工艺的研究与优化 第四章、氯吡格雷工艺的中试放大
第五章、氯吡格雷的生产工艺流程
Cl H OH COOH
CH3OH,H2SO4
Cl H
PhSO2Cl,Et3N
Cl OH
Me3N,HCl,95%
回流2h,97% 3
S S
H OSO2Ph COOCH3
COOCH3
2
HN
HCl.
4
5
H3CO
N
O Cl
1
专利报道,该路线中甲酯化反应、生成磺酸酯的反应和最后 一步的亲核取代反应,每步的收率均在90%以上;且前两步反应 基本无消旋化,最后一步的光学纯度也超过90%。
PhSO2Cl,Et3N
Cl OH
Me3N,HCl,95%
回流2h,97% 3
S S
H OSO2Ph COOCH3
COOCH3
2
HN
HCl.
4
5
H3CO
N
O Cl
1
该方法以拆分后的（R）-邻氯扁桃酸为原料甲酯化后与苯磺 酰氯反应生成具有强的离去基团(-OSO2Ph)的手性中间体,然 后与4, 5, 6, 7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶在碳酸钾的催化下, 发生双分子亲核取代反应,构型翻转生成(S)-氯吡格雷。