• 动作 • 清洁方式：在位清洗或非在位清洗
• 静态vs动态喷淋清洗装置 • 一致性来确保清洁的有效性
• 化学性／浓度 •选择合适的化学性／浓度
• 中和／安全性
• 温度
• 合适的温度——高温并不代表效果好 • 对设备／排放的限制
通用清洁程序概念及方法
➢ 传统的清洁方法可分为三种:
手工 半自动 全自动
➢ WHO GMP补充指导: 验证(2003)
http://www.who.int/medicines/services/en/ http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/Validation_
QAS_055_Rev2combined.pdf#search='WHO%20supplementary%20guidelines% 20on%20GMP‘
在可能的情况下,应对这些部位进行改进,使其容易清洁和检验.
对将要进行验证的每道清洁工序都应建立一份设备表面的取样 计划.此计划应包括具有代表性的”难以清洁”的部位.
包括设备图示以及标明所有冲洗工序、擦洗部位和取样点的选 择的图解.
清洁验证的实施
3. 清洁工序验证
对于将对目标设备实施的清洁过程进行验证，并且在验 证中应包括下列方面:
▪ 如果可能存在多种最复杂的清洁状况，需要对产品进行评估 ▪ 在评估一种新产品时，实验室的清洁度研究结果是很重要的
清洁验证的实施
2. 设备验证
需特别注意与产品直接接触的设备表面
▪ 对参与制造过程的,特别是有可能造成交叉污染的设备表面进 行细致验证. 不可忽视对一些附加配件,特别是可能聚集产品 或清洁剂的部件的验证。
清洁验证的实施
1. 产品验证
对所制造的产品进行验证（假设此设备是可以制造多 种产品的）并确定设备是否存在一个最复杂的清洁区 域。
分析半成品、药用辅料、产品和清洗剂的毒性、效能、 可溶性和／或化学反应。
▪ 因残渣有可能会改变后续产品的颜色，所以对所使用的染料 ／着色剂应特别注意。
分析长期以来难以去除残渣的情况。
清洁验证的实施
6. 确定残渣的限量值
➢ 第二个公式是基于推荐的限量进行的计算。计算结果得出的ARL 值为不超过10ppm的一种产品存在于另一种产品中。
在这个计算中，假设污染是由一种产品均匀地向下一种产品残留造 成的。
➢ 非在位清洁 (COP)
将要被清洁的设备是首次被拆卸 拆卸的设备配件可进行手工清洁或在自动／半自动循环清洗机中进行清
洁
➢ 在位清洁 (CIP)
不需要经过拆卸，清洁溶剂可在整个工艺流程中对设备进行循环清洁 通常为自动程序，不需人工参与
手工清洁
➢由操作工人持刷子、抹布、海绵、纱布、高压清洗装置进行的清洁 方法 ➢手工方法仍然是目前流行的清洁方法 ➢从定义可知，手工清洁方式是依靠操作者来完成的 • 一个正确的、被全面记录的清洁程序，如果是被合格的和经过正规 培训的人员来操作应该是具有可重复操作性的。
➢使用不会造成污染的清洁工具
刷子上的刷毛不会轻易脱落 抹布上的纤维不会轻易脱落 对清洁工具使用适当的清洁方法➢Βιβλιοθήκη 清洁工具的选择应确保最低的可变动性。
自动在位清洁 (CIP)
不需要经过拆卸，清洁溶剂可在整个工艺流程中对设 备进行循环清洁。
➢ 优点
可重复操作性增强
• 与手工方式相比，具有更强的可重复操作性。
确定每台设备与产品接触的不同表面（构造材料）。
需特别注意与产品接触的主要设备表面的验证计划。 对设备附件制订合理的验证
▪ 例如，垫圈和O形圈的表面与那些和产品直接接触的表面相 比，就不够重要，所以目测其清洁度就是适当的。
▪ 对于更换件或其它难以进行清洁的部件的清洁工作应根据具 体的制造产品来决定。
• 清洁程序必须是有效的并且可重复操作的 • 清洁程序必须能保证持续性满足清洁验证标准
➢ 优化清洁程序（在验证之前进行）
清洁程序的组成部分——见饼图
Time
Action
Chemistry / Concentration
Temperature
清洁剂
场地
表面
• 时间 • 在清洁程序开始之前消耗的时间
• 清洁过程中消耗的时间 • 在设备被重新启用之前消耗的时间
其中:
• ADI = 产品A（正在进行清洁的产品）的每日容许食用量mg/天 • MDD = 产品B的每日最大剂量 • SB = 产品B的最小批规模，以每批中的剂数单位（或重量）表示。
所使用的单位必须于MDD一致。 • SSA = 二种产品对设备的共占表面，单位 cm2 • 试验面积 = 擦拭面积 (通常 25cm2) • 回收系数 = 擦拭试验中的回收百分率
3. 选择合适的清洁剂
➢ 根据清洁形式（手工、在位清洗、非在位清洗）来进行选择 ➢ 在进行选择时需考虑以下因素
• 已知成份、兼容性、安全／低毒性、稳定性、免洗性、低泡性（特 别是使用喷雾类产品时），成本、连贯性、批追溯性以及符合环境 要求性。
清洁程序的主要步骤
4. 确定合适的取样和分析方法
➢ 确定检测限（ＬＯＤ）和最低检测量（ＬＯＱ） ➢ 包括对表面和／或清洗用水回收的分析
➢ 加拿大HPFB 清洁验证指导 (2001)
http://www.hc-sc.gc.ca/index_e.html http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/gmp-bpf/validation/cleaning-
nettoyage_tc-tm_e.html
灭菌以避免对安全性、一致性、强度、质量和药 产品的纯度造成的影响的故障或污染现象发生。
清洁程序的主要步骤
1. 对安装场地的分析
➢ 场地化学性、化学成份、溶解性、稳定性、土壤等级、场地状况 ➢ 实验室的研究结果对选择清洁剂和/或评定清洁度是至关重要的。
2. 对设备进行分析
➢ 设备结构、构造材料、表面精度、最复杂的清洁区域（主要是产 品的直接接触表面和可能的接触表面）、难以检查的部位以及在 清洁之间要求进行的拆卸工作。
对产品的残渣进行限量的确定应建立在所使用的材料和治疗剂 量的基础上进行。此限量应是具体的、可行的并经过检验的。
限量的设定步骤为:
• 对所有的产品进行特定的清洁验证 • 对产品进行分类并选择出“最难清洁”的产品 • 对风险进行分级（如易溶产品、高毒性产品和难以检测的产品）
对于高效的或具毒性的产品，测得的限量值（ARL‘s）会比实验 室得出的定量限值要低，所以必需考虑使用专用设备。
5. 确定清洁方式
➢ 自动、半自动、手工
• 清洁方式通常由设备的构造决定 • 通常会几种清洁方式结合使用 • 对于不是按照在位清洗进行设计的设备是很难完全实施全自动清洗的 • 考虑将设备移动到半自动清洗机中进行清洗 • 在其它清洗方法都不适合的情况下，使用手工清洗方式
6. 定义清洁方式
➢ 在设计清洁程序时应始终考虑到清洁验证
▪ 每道工序中所使用的清洁剂和水质 ▪ 清洁剂的浓度 ▪ 在位清洁的使用和系统自动化方法 ▪ 清洁循环的方式（如单向 ，循环） ▪ 参数（温度、压力、流速、接触时间），清洗和漂洗的技术要
求以及次数。 ▪ 清洗频率 ▪ 制造结束和清洁开始之间的停顿时间（未清洁设备的等待时
间）。 ▪ 清洁结束和制造恢复之间的停顿时间（清洁设备的等待时间）。
清洁验证的实施
3. 清洁工序验证
在验证之前对清洁工序进行优化设计。 简化清洁工序。固定的清洁工序将会使验证结果更具
专一性。 确保清洁工序被明确定义并且有可重复操作性。 手工清洁工序应配备详细的书面文件能有效的记录工
序参数以关键工序的完成情况。 验证后续的清洁程序以及设备的存储状况，并确保这
关于清洁验证的一些不完善的/陈旧的定义
➢ 加拿大HPFB清洁验证指导（2001） • 清洁验证的目标是对清洁程序去除产品残留物、
降解产物、防腐剂、药用辅料和/或清洗剂的有效 性进行确认以使得在整个操作过程中只需要最少 数量的监测，并且还需确保不会对活性成份产生 交叉污染。
➢ FDA (21 CFR 211.67) • 设备和器具应该按一定的周期进行清洁、维护和
对重要表面的复原程度应进行分析
清洁验证的实施
2. 设备验证
对于难以清洁的部件，特别是用于制造多种产品的设备部件应 特别注意
例如, 复杂的过滤器元件 ▪ 取决于所要制造的产品 ▪ 对于经过存储或与溶剂一起进行过试验的专用过滤器应做特别 的清洁考虑。
在验证中应对设备上难以清洁的和容易聚集残渣的部件进行辨 认
➢ PIC/S PI-006-2建议 (2004)
/indexnoflash.php
有关清洁验证的一些全新定义
➢ WHO
有书面的记录以确保清洁工序可根据不同的批规模、 给料量、毒物学以及设备尺寸消除所有残留物并达到 预定的接收等级
➢ PIC/S
清洁验证是对一种经批准的清洁程序可提供符合医药 产品及药活性成份(APIs)加工的设备的进行的书面证明。
VGDL 3.10 包括两个ARL‘S的计算公式
清洁验证的实施
6. 确定残渣的限量值
➢ 第一个公式进行的是基于健康的计算。计算结果得出 的ARL值表示正被清洗的产品的不超过每日容许食用 量出现在所制造的下个产品的每日最大剂量中的量
ARL (mg/擦拭) = ADI x SB x 擦拭表面 x 回收系数 MDD x SSA
需要建立有效的残渣回收方法来对表面上所存在的残渣数量进 行精确测量。
▪ 回收方法应具备从进行取样的设备表面提取较多残渣的能力。
可使用回收率系数来弥补由于达不到100%回收率对接收标准所 做适当的调整。
▪ 还可使用回收率系数来调整实际的分析结果，来替代对ARL值的调 节。