收稿日期:2003-11-10基金项目:国家自然科学基金资助项目(10274046)作者简介:林书玉(1963)),男,山东莱州人,陕西师范大学教授,博士研究生导师.#综合评述#文章编号:1672-4291(2004)02-0117-06医学超声治疗技术研究及其应用林书玉1, 杨月花2(1陕西师范大学应用声学研究所,陕西西安710062;2西安石油大学医院,陕西西安710065)摘 要:对超声波技术在医学及生物领域中的应用及其机理研究进行了分析.阐述了超声治疗技术的应用现状,分析了超声波的生物效应及其在治疗疾病中的作用.着重分析了目前国内外在超声治疗技术中的一些新方法和新设备,并对超声治疗技术的发展趋势进行了展望.关键词:医学超声;超声治疗;聚焦超声;生物效应中图分类号:TB559 文献标识码:AMedical ultrasonic therapy and its applicationsLIN Shu -yu 1,YANG Yue -hua2(1Applied Acoustics Institute,Shaanxi Normal University,Xi c an 710062,Shaanxi,China;2Hospital,Xi c an Petroleum University,Xi c an 710065,Shaanx i,China)Abstract:The mechanism and applications of ultrasound in medical and biological fields are analyzed.Some traditional ultrasonic therapy applications and their present research state are elucidated.The biological effects of ultrasound and their role in ultrasonic therapy are analyzed.Some new methods and equipments of medical ultrasonic therapy are stressed,and the future development of medical ultrasound is also analyzed.Key words:medical ultrasound;ultrasonic therapy;focused ultrasound;biological effect 超声生物效应的重要应用是利用超声波能量改变生物组织的结构、状态或功能,从而治疗某些疾病,这一过程称为超声治疗.利用较低强度超声的温和生物效应治疗某些疾病,称为超声理疗[1~6].反之,利用较强超声波的剧烈作用切断、破坏某些组织,则称为超声手术.一定剂量的超声波作用于人体组织,会产生一定的生物效应(热效应、机械效应以及空化效应)等,利用这些效应达到某种医疗目的,便形成了超声治疗,因此超声治疗的物理机制就在于超声的各种效应.超声治疗开始于超声理疗,出现在20世纪30年代.70年代以后,超声治疗技术取得了长足的发展,不仅传统的超声理疗有了新发展,而且涌现出一系列新的超声治疗技术,如超声外科、超声治癌及超声碎石等,从而使超声治疗技术进入了一个新的历史发展时期.比起超声诊断来,治疗用的超声波通常频率较低,功率则要大若干个数量级,加上希望仅病变部位受局部照射,要求声束的聚焦尖锐、焦点较小而焦区较短,因而常采用孔径较大的聚焦换能器.早期的聚焦换能器采用声透镜聚焦,后来,发展利用球面换能器聚焦,这样可避免声透镜造成的声能损耗.近年来,用环状换能器进行电子聚焦的方法发展较快,这种聚焦方式便于用电子学方法进行孔径加权,可根据需要较灵活地调整聚焦特性,包括聚焦声束的横向分布和焦点位置等.由于换能器发射声功率较大,挑选换能器材料时除了如诊断换能器那样要考虑阻抗匹配和灵敏度等外,还需要选择机械Q 值较高而热损耗较小的材料[7~9].1 超声波的生物效应1.1 热效应由于生物组织的声吸收特性,入射到人体组织的部分超声能量变成热能,使其温度升高.组织的温第32卷 第2期陕西师范大学学报(自然科学版)Vol.32 No.2 2004年6月Journal of Shaanxi Normal U niversity (Natural Science Edition)Jun.2004度升高与声波的强度、频率及作用时间等有直接关系.声强一定时,对某种组织,温度随声波照射时间的上升而升高.开始阶段,温度升高与时间成正比.当温度升到一定程度后(与声强度有关),就不再随时间直线上升,而是上升速率逐渐变慢,直至趋于平衡,最后不再上升.这种现象是由于热传导引起的.当介质局部受声的照射(如用聚焦声照射)或当介质声吸收特性不均匀时,会造成温度分布的非均匀性,温度梯度越大,热传导的作用也就越明显,直至介质温度相同,达到热平衡状态.对于热传导效应的严格分析是困难的,然而可以肯定的是,超声的热效应与频率密切相关.1.2机械效应超声是机械振动能量的传播,描述其波动过程可以采用多种力学参数,如质点位移、振动速度、加速度及声压等.声强较低时,生物组织产生弹性振动,位移幅度与声强的平方根成比例,但在声强足够大时,组织的机械振动则超过其弹性极限,造成组织断裂或粉碎,称为超声机械效应.超声手术刀和超声碎石等都利用了这一效应.如果生物效应的发生与一个或多个上述力学参数有关,我们便可把产生这种生物效应的物理机制归结为机械(力学)机制,机械机制属初始机制.可以设想生物体系中的生物大分子、细胞及组织结构处在激烈变化的机械运动场中时,其功能、生理过程乃至结构都可能受到影响.尤其重要的是,当辐射声强较高时,声场中的一些二阶声学参量会变得明显起来,从而可能出现各种非线性现象,对超声的生物效应做出贡献.这些二阶声学参量主要是辐射压力、辐射扭力以及声冲流等[8~10].1.3声冲流效应当超声入射于两种不同声阻抗率的媒质界面时,动量发生变化,产生辐射压力.两媒质阻抗相差较大且界面为平面时,辐射压力基本上正比于超声束的作用面积以及声波的平均声强度.辐射压力对组织可产生撕力,引起声冲流.当这种运动的幅度足够大时,会引起组织的损伤.1.4空化效应在液体或软组织中,会存在一些小气泡(或受声波照射时形成小气泡).在超声波的作用下,当声压与静压力之和很小时,气泡会生长,反之则会缩小,故声波引起气泡呼吸式的振动或脉动.超声强度较低时,这种振动不很剧烈,通常不产生破坏力,称为稳态空化.气泡在振动过程中,伴随一系列二阶声学现象发生.首先是辐射力作用,其次是伴随气泡脉动而发生的微声冲流,它可使脉动气泡表面处出现很高的速度梯度和粘滞应力,足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应.因此,即使在稳态空化情况下,由于声冲流的存在,气泡周围的应力增加,仍会造成某些生物细胞功能的改变.当声强超过某一阈值(称为空化阈值)时,气泡振动十分剧烈.在膨胀期,即声压与静压力的合力趋近于零时,气泡直径迅速增大.然后,当声压改变符号时,在很大的合压力作用下,气泡猛烈收缩,以致破裂成许多小气泡,产生强烈的冲激波和局部的高温高压,这种现象称为瞬态空化.发生瞬态空化时,在强度较高的声场中气泡的动力学过程变得更为复杂和激烈.声场处在负压相时,存在于液体中的空化核迅速膨胀,随即又在正压相下突然收缩以至崩溃.当气泡体积收缩到极小时,气体的温度可高达数千度.气泡中的水蒸气在这样高温下分解为H与OH自由基,它们又迅速与其他组分相互作用而发生化学反应.此外,在空化泡崩溃时还常有声致发光、冲击波及高速射流等现象伴随发生.因此处在空化中心附近的细胞等生物体都会受到严重的损伤乃至破坏.热效应与空化效应属于产生超声生物效应的次级机制.空化阈值与超声波的频率有关,也与生物组织的状态有关.在本来含有气泡(如一些多孔性的膜等)的情况下,空化阈值要低得多,空化借以开始生长的小气泡称为空化核,空化核的状态是决定空化效应强弱的主要因素.由于瞬态空化的强烈破坏性,在超声诊断中必须防范.实验表明,在超声诊断频段,各种生物组织的空化阈值均高于1W/cm2.而一般超声诊断仪所用的声强通常较高,因而不必担心瞬态空化发生[11~14].1.5触变效应超声波的作用还会引起生物组织结合状态的改变,如引起粘滞性降低,造成血浆变稀、血球沉淀等,称为触变效应.声强较低时,触变效应可能是可逆的.然而,声强过高时将造成组织的不可逆变化.2超声治疗技术的种类和作用2.1超声理疗利用强度较低的超声波的热效应、机械效应等,用聚焦或非聚焦声束对疾病部位进行/加热0和机械刺激来治疗某些疾病,称为超声理疗.主要包括超声118陕西师范大学学报(自然科学版)第31卷按摩、超声针灸及超声热疗等.超声按摩和针灸对于治疗某些皮肤病、坐骨神经痛和某些神经疾病、脑血栓及促进伤口愈合和囊肿的吸收等都有较好的效果.超声热疗法治疗癌症的尝试已进行了数十年,实验表明,用聚焦超声可对体表及体内深部的癌肿加温至42~43e,配合化疗和放射性疗法,可有效地抑制某些癌细胞的生长,甚至杀死癌细胞,而正常组织则不受影响,这表明超声治癌很有前景.然而,问题在于不同癌细胞对热疗的反应不同,目前尚未找到规律,对治疗机理尚缺乏了解,加之体内温度的精确测定尚未得到解决,因而,超声热疗法治疗癌症目前还不能在临床普及应用[15~19].超声理疗主要由超声治疗仪完成,一般超声治疗仪由高频功率超声发生器和超声换能器(即声头)两大部分组成.由高频超声功率发生器提供的高频电能,通过共振激发声头中的压电晶片,使其产生厚度方向的振动,向外辐射超声波.超声波经过耦合剂便可有效地进入人体,辐照病变部位以达到治疗目的.超声治疗仪使用的超声频率大都取800kH z或1MHz左右,因为800kHz的超声波既有良好的定向特性,又可透入人体较深的部位,最高频率可到3MH z,多用于浅表部位.超声波的波形通常采用连续波和脉冲波(正弦波列或正弦调幅波)两种.连续超声波主要通过热机制作用于人体组织,脉冲波则较多地注意利用其机械(力学)机制.超声理疗仪的输出声强一般在011~310W/cm2范围内.一次超声治疗的辐照时间视输出声强、辐照部位及辐照方式(固定或移动式)而定.超声理疗在临床上应用已逾半个世纪,治疗面很广,临床应用范围包括内科、外科、神经科、皮肤科、眼科、口腔科、耳鼻喉科以及妇科等.到目前为止,超声波对人体各部分的作用机理还没有完全搞清楚,但是,有两点是可以肯定的:一是热作用.超声波通过机体、组织,要被组织吸收,将声能转化为热能,产生高度发热现象;二是按摩作用.振动频率很高的超声波通过人体,将使机体受到振荡和刺激,起到特殊的按摩作用.这种热作用和机械作用,能够增加各种酶的活动乳化,使血管扩张,促进新陈代谢.现在超声理疗已成为物理疗法中重要的一种,主要适合于神经痛、关节炎、胃病、炎症及偏瘫等病症.2.2超声药物透入疗法这是一种将药物加入超声耦合剂中,通过超声作用,使药物经皮肤或粘膜组织透入人体内的一种治疗方法.作用机理有以下两点:第一,超声在组织中传播时,产生的机械振动使人体组织中的各质点受到交替变化的压力,引起组织细胞内的物质运动,对细胞膜产生微细的按摩作用,提高其通透性,加强弥散过程,有利于药物进入体内;第二,超声机械和热效应引起药物大分子之间的摩擦,导致分子的化学键断裂,使药物发生解聚作用,从而有利于药物进入体内.超声药物透入疗法可以用于治疗硬皮病、慢性结节性红斑及许多皮肤病等.2.3超声雾化吸入疗法超声雾化吸入疗法利用超声的空化作用,使液体在气相中分散,将药物变成微细的雾状颗粒(气溶胶),通过呼吸进入呼吸道,直接作用于病灶.这种方法主要适应于各种急慢性呼吸道疾病、鼻炎、哮喘以及慢性阻塞性肺部疾病等.医学上用于制雾的超声频率一般取在1~3MH z之间,制取的雾滴直径为1~8L m.雾滴越小越易进入气管深部,如5L m大小的雾滴可达到细支气管,3L m雾滴可达肺泡导管,1L m雾滴则可进入肺泡.下呼吸道极易受细菌等有害微生物侵袭而感染发病,药物雾滴可直接沉积在病灶处,施药浓度远非其他疗法所能及,具有药效大、疗效高、用药少的特点.在超声吸入疗法中,雾化药液的制备十分重要,选用药物的基本要求是其有效成分必须为水溶性.常用药物包括化痰剂、平喘剂、抗生素、激素等.适于治疗各种急慢性呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾患、肺心病伴肺部感染、急慢性鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、喉结核、支气管内膜结核、肺结核、哮喘等.2.4超声手术刀超声手术刀主要是将超声通过变幅杆聚焦于刀端,通过刀的强烈振动打碎某些软组织,如肝组织、脑组织等,主要用于肝或脑组织内肿瘤的切除等.超声手术刀出现于20世纪50年代末,国外发展较快,已有各种型号的超声手术设备作为商品推向市场.利用超声手术刀进行手术时,可以做到对血管少损伤或无损伤,减少或避免出血.由于这一原因,超声外科手术在国外曾被誉为无血无感染手术.目前在临床上常利用超声手术刀摘除白内障,特点是手术进行快、创伤小、恢复期短.除了眼科手术以外,超声手术刀还用在骨外科、矫形外科及脑垂体外科等.超声手术刀的切割机制主要是振动加速度、微声流及声空化.超声手术刀在切割组织时,很容易使第2期林书玉等:医学超声治疗技术研究及其应用119组织局部液化,液化组织在刀头振动产生的单向力(由于非线性效应)作用下,形成微声流,声流引起的切应力便会使组织破坏.人体组织中的气泡核在强大超声作用下被激活,便产生空化过程.空化泡崩溃时伴生的局部高温高压、冲击波及射流等,都足以破坏组织.如果说一般超声手术刀主要是靠振动加速度切割组织,那么在抽吸式手术刀的切割机制中,声冲流和空化将会起更重要的作用.超声手术刀在进行临床手术时,由于人体组织的声学性质不同,在破坏与吸除高含水量的组织细胞的同时,可使弹性较强的高胶原含量的组织(如血管、淋巴管)保持完好无损,从而可以减少出血与感染.2.5超声美容超声美容是20世纪80年代医学美容的最新方法之一,主要利用超声波对人的面部皮肤及浅表组织的按摩和摩擦作用以及温热作用,发挥洗脸、按摩和面膜三重功效,从而增强美容效果.超声作用的结果是可以改变细胞膜的通透性、改善血液循环、促进新陈代谢、增强药物透入,同时超声美容能够清除香皂不能去除的多余脂肪和死皮,使肌肤保持清洁.近年来,超声美容已被许多较大的美容院所采用,在治疗酒糟鼻、暗疮后留下的疤痕以及色素沉着斑迹、改善眼袋以及消除皱纹等方面具有较好的效果.目前家用的袖珍型超声美容仪已经问世.2.6超声减肥手术超声减肥术即超声去脂手术,是在1992年才出现的一种全新的减肥技术.它一般包括三个步骤:第一,皮下注入特制的溶液,其目的是为了局部麻醉,使组织的质量密度减少,体积增大,从而有利于超声空化的产生;第二,把特制的超声减肥探头插入皮下,在超声的作用下使脂肪中的溶液产生声空化,导致脂肪细胞破裂,油脂外流;第三,手工排挤与整形.经超声处理以后,多余的脂肪变成了一种混浊液,可以通过手工排挤及吸附技术将其析出,从而得到理想的体型.2.7超声洁牙用于牙科的超声器械有两种:一种用于清除牙垢,称为超声波洁牙机;另一种用于扩大牙根管,称为超声牙钻.目前在国内外,超声牙科设备的应用已经比较广泛.2.8超声治疗癌症超声治疗癌症有时也称为超声无血手术.目前已经用于超声治疗肿瘤、超声熔血栓以及超声粉碎各种结石等,是一种非介入性的治疗技术.原理是应用聚焦后的超声波束产生的机械破坏作用进行外科手术,这种手术不需要开刀,皮肤不受损伤,一般不需注射麻醉剂.手术进程为:先用扫描超声波诊断仪确定手术部位,然后使用聚焦的波束破坏组织,手术中使用观察仪进行监视控制.此种手术已用于破坏结石、治疗肿瘤、溶血栓以及实施脑手术等方面. 21811温热疗法传统的治癌方法是手术、化疗及放疗.上世纪末,发现1例感染丹毒的肉瘤患者,因发高烧肉瘤居然消失,从此诞生了治癌的温热疗法.到20世纪70年代后,因加热技术的进步,大大促进了温热疗法的发展.在激光、红外、射频、微波等众多的物理加热方法中,超声加热以其安全、便于控制、可加热的深度大等优点而受到重视.癌变组织在组织学上的特点之一是其血流量仅为正常组织10%左右,因此当超声能量被组织吸收转为热量而使自身升温时,正常组织可通过血流循环而散热,癌变组织却因血流小、散热差,升温很容易超出周围组织5~9e以上,且可维持足够长的时间.因此,很容易利用超声对癌变组织进行加热.温热疗法用于治癌时一般使癌变组织加热升温到43~45e间,维持一定时间,癌细胞即可被杀死.关于温热可以使癌细胞致死的机理,已有人做了大量基础研究.一种普遍被接受的解释是:温升使溶酶体活性大大增强,从而加速了溶酶体对癌变组织细胞的破坏;同时加热使以类脂双分子层为支架的细胞膜结构发生相变,由液晶态转向无序态,使其功能破坏,最后导致整个细胞解体而死亡.由于热疗法的重要性,20世纪80年代不少肿瘤专家建议把热疗法作为治癌的第四种疗法来对待[20~27].温热疗法中一个重要的问题是体内无损测温,准确测温才可控制癌体的温度维持在43~45e之间.体内无损测温术的研究于20世纪80年代中期即取得了较大进展.据超声CT及微波辐射计的研究报道,它们都可对体内无损测温精度达到0.1e.但目前仍未能达到临床应用,这无疑会严重影响到温热治癌疗法的推广使用.为了克服无损测温的困难,近10年来又开始了高能冲击波(HESW)治癌及高强聚焦超声(HIFU S)治癌的研究.21812高能冲击波(H ESW)疗法H ESW治癌研究始于1985年,产生冲击波的原理可以不同,如液电式、压电式或电磁式,但要求冲击波会聚在焦点上的压力需高达35M Pa(即350大气压)以上.大量离120陕西师范大学学报(自然科学版)第31卷体与活体(主要对鼠类)研究表明,冲击波巨大的机械破坏力对癌细胞具有明显的杀伤、延缓或抑制作用,而且此法定位准确,不损伤正常组织,属非侵入性疗法,易为患者接受,亦可配用化疗、放疗,发挥协同治疗作用,提高疗效.21813高强聚焦超声(HIFU S)疗法近年来,一种高强聚焦超声(HIFU)治癌疗法的研究正在兴起.这种疗法有的文献上也称为聚焦超声外科(FUS)或超声烧蚀(Ultrasound Ablation)疗法.可采用单元或多元聚焦超声辐照系统,使焦点处的声强急骤增大.如一种设计方案是将36个频率为1MH z的压电振子镶嵌在半球壳内,它们同步产生的超声波束被会聚到体内癌变组织上,在聚焦区域内短时间(1s左右)内即可产生80e以上的瞬时高温,并可能兼有空化过程.其作用结果是使癌变组织迅速变性、固化,癌体热坏死.与温热疗法相比,H IFU疗法的一个重要特点是避免或降低了对体内测温的要求.有关的离体实验、动物实验及人体实验研究显示, H IFU治癌疗法具有定位准、效率高、效果好、创伤小的优点,在泌尿外科治疗良性前列腺增生已获得重要应用.21814超声激活血卟啉疗法血卟啉是从血清中提取的一种光敏物质.如血卟啉注入生物组织中且被光激活,将对组织具有杀伤作用.20世纪70年代以来,国际上采用激光激活血卟啉治疗皮肤癌取得成功,已推广到临床应用.但由于激光对人体组织穿透力极差,故该疗法很难进一步推广.20世纪80年代末,发现用超声可以代替激光激活血卟啉,从而为利用该法治疗人体深部肿瘤展示出一定的希望.目前有关超声激活血卟啉的机理及其临床应用治疗人体肿瘤的研究工作仍在进行中.2.9超声碎石超声碎石主要是利用聚焦的有相当高强度的声波的空化作用以及机械效应使体内结石碎裂,从而自行排出体外.20世纪60年代科学家即发现, 20kHz的超声波通过变幅杆直接作用到结石上,可使结石解裂、穿孔、分层剥落或完全碎裂.目前,超声粉碎肾结石和膀胱结石已在临床有较多的应用.超声碎石可使病人免受切开肾脏等手术之苦.在超声波体外碎石技术的基础上,发展了接触式超声碎石疗法.这种方法需与内窥镜技术相结合,把声头(置于鞘管内)通过人体管腔(如输尿管、胆管)与体内结石接触,发射超声波,击碎结石,碎石颗粒由吸引器吸除或自然排除,适用于膀胱结石、输尿管结石、肾盂和肾结石.但技术上要求高,操作不便,患者痛苦较大.德国泌尿科专家Chaussy教授与Dornier公司合作于1980年推出了体外冲击波碎石(ESWL)机,在临床应用上取得了成功,并得到迅速推广.这种碎石机的冲击波是利用液体中放电效应产生的.置于水中一对电极,在高压放电瞬间,电流强度可达5~ 10kA,使放电通道内形成高达100J/cm2的能量密度,温度达104~105K.液体因高温汽化而急剧膨胀,造成一个强度极大、持续时间很短的冲击波.冲击波的特点是发射时间短、能量高、频谱宽.自液电式体外冲击波碎石机成功推广后,国际市场上相继出现了一些新型碎石机,它们以不同的原理构成机械波源,如微爆炸式冲击波源、电磁式冲击波源及压电式脉冲超声波源等.压电式脉冲超声波源通常是由数百乃至上千个PZT压电振子组成,它们镶嵌在一个抛物面内表面上,构成一组凹面阵.根据反压电效应原理,这些阵元受到电脉冲同步共振激发而发射脉冲超声,由于非线性效应,这些脉冲超声在水媒质中传播到焦点处时,已畸变成锯齿形冲击波,并在焦点处会聚增强,足以使结石破坏.法国EDAP公司推出的LT01型及德国Wolf公司推出的Piezolith2300型碎石机即属于这种压电式机型.与液电式碎石机相比,它们的输出能量较低,对软组织损伤较小,治疗时不需麻醉,且其3个月内的排石率与液电式机型相似,较适于治疗胆结石.2.10超声沐浴超声沐浴是把洗浴用水,用超声波处理,使其形成很多的小气泡群.超声沐浴具有很突出的渗透效果,使热作用渗透至骨的深部.小气泡破裂时的瞬时压力很大,有按摩效果,刺激细胞的生长和新陈代谢.此外还具有良好的洗净作用和杀菌效果.对于治疗关节炎、风湿症等有很好的作用,用于一般洗浴也是合适的,设备价格比较便宜.3超声治疗的剂量研究照射生物组织的超声波总能量,称为超声辐射剂量,或简称为超声剂量.在不同频率下,产生同样生物效应的超声剂量可能不同.研究生物效应与超声剂量的关系的学科分支称为超声剂量学.超声剂量学是超声治疗的基础,目前国际上这方面的研究十分活跃.第2期林书玉等:医学超声治疗技术研究及其应用121。