•由于天然产物资源有限，有效成分含量一般很低，而且大多 数结构复杂，往往要进行结构简化，保留必要的药效团结构， 才能发展成为便于合成的药物。
•在药物化学发展中，这种例子处处可见。 •如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（ Cocaine），经结 构简化，除去五元环，得到β-优卡因，经研究发现，酯的结 构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨 基苯甲酸酯类局部麻药普鲁卡因（Procaine）。
•人体是由各种细胞、组织形成的统一机体．通过各种生化反应和生 理过程来调节机体的正常功能。研究这些主化反应和生理调节过程， 可发现药物设计的新靶点，也是先导化合物设计的源头之一。
•生命学科的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔前 景。通过研究分子药理学，以作用于体内的酶、受体、离子通道等 活性物质为靶点，分析其作用机理，可以使药物设计更为合理，是 目前发现先导化合物的重要途径。
•因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳 定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对 先导化合物进行化学修饰，使之发展为理想的药物，这一过程称 为先导化合物的优化。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•第二节 先导化合物发现的方法和途径
•(Approaches for Lead Discovery)
•先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活
性的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的药物.发现先 导化合物的途径和方法很多，主要有以下几种：
•①通过随机发现； •②从天然产物的活性成分中发现； •③以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现； •④基于体内生物转化的代谢产物而发现， •⑤观察临床副作用而发现； •⑥基于生物大分子的结构而发现等。
•目前发现先导化合物的新的进展还有 •通过组合化学的大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•一、随机发现（Accidentally Discovery）
•在药物化学发展历史中，通过偶然事件而意外发现了先导化合 物，进而发展了一类新型药物。例子很多 •如青霉素的发现。1929年，英国医生 Fleming发现已接种金 黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到 溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑 制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明 显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。
•目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。
•如抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁、心血管药物利血平、镇痛药吗啡、解 癌药阿托品，
•由细菌发酵得到的青霉素、四环素、阿霉素等，
•这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又 是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•两个阶段 •先导化合物的发现（lead discovery）
•先导化合物的优化(lead optimization)
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•先导化合物 (lead compound): 简称先导物，又称原型物，是通 过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
•先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
药物化学 第三章 药物设计的基本原理和方法
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Basic Principles and Methods of Drug Design
•第一节 概论（Introduction）
• 药物化 学
•药物设计
•设计和发现新药
•新药设计的目的是寻找具 有高效、低毒的新化学实体 (new chemical entities, NCE)
•随着陆地资源的日益减少，海洋生物是新的先导化合物
来源。海洋生物的生活环境与陆地生物汇异，海洋生物的
多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、
复杂性和特殊性。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
• 三、以体内内源性活性物质作为先导化合物 • (From Immanent Active Substance）
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•二、从天然药物的活性成分中获得 •(From Active Component Of Natural Resources)
•天然药物是人类使用最早的药物，从天然产物如动物、植物、 海洋生物、矿物中得到的有效成分，往往有独特的结构和药理 作用，是先导化合物的重要来源之一。另外，某些微生物的代 谢产物常常也具有活性成分，人类已从细菌培养液中分离出了 不少抗生素。
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
•青蒿素（Artemisinin）是我国从植物黄花筒中发现的 抗疟有效成分，是一个优良的先导物。对其10位结构优 化得到醚类和酯类结构，如蒿甲醚（ Artemether）和 青蒿硫酯（Artesunat），活性均超过青蒿素。
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第3章药物设计的基本原理和方法12 节
第3章药物设计的基本原 理和方法12节
2020/11/26
第3章药物设计的基本原理和方法12 节
主要内容
• 第一节 概论（Introduction） • 第二节 先导化合物发现的方法和途径 • (Approaches for Lead Discovery) • 第三节 先导化合物的优化（Lead optimization) • 第四节 药物的结构与药效关系 • ( Structure-Activity Relationships) • 第五节 定量构效关系方法简介 • 第六节 计算机辅助药物设计 • （Computer- Aided Drug Design, CADD)
•从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitaxel，Taxol） 是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢， 来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%,而且水溶性差, 以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多 西他赛（Docetaxel, Taxotere）,水溶性好，抗肿瘤作用 比紫杉醇强1倍。